Cilostazolo e isosorbide mononitrato sembrano migliorare i risultati funzionali e cognitivi se usati in pazienti che hanno avuto un ictus lacunare
Cilostazolo e isosorbide mononitrato, due farmaci ampiamente disponibili che hanno effetti benefici sulla funzione endoteliale, sembrano migliorare i risultati funzionali e cognitivi se usati in pazienti che hanno avuto un ictus lacunare, secondo i risultati dello studio LACI-2, presentati all’International Stroke Conference di Dallas (ISC 2023).
Dopo un anno, hanno riferito i ricercatori, la combinazione ha ridotto un esito clinico composito che includeva ictus/attacco ischemico transitorio (TIA), infarto del miocardio (IM), deterioramento cognitivo e dipendenza e morte, nonché deterioramento cognitivo e dipendenza a livello individuale.
Sebbene lo studio di fase II non fosse in grado di valutare l’efficacia, ha stabilito che l’uso di questi farmaci era fattibile e ben tollerato in questa popolazione, ponendo le basi per uno studio di fase III più definitivo.
Se i risultati venissero confermati in studi più ampi, «allora questo supporterebbe l’ipotesi della patologia non ateromatosa intrinseca endoteliale della malattia dei piccoli vasi» ha detto Joanna Wardlaw, dell’Università di Edimburgo in Scozia, che ha presentato i risultati principali. «E se questo è vero, allora è possibile che questo approccio possa anche migliorare i risultati per altre presentazioni di malattie dei piccoli vasi, incluso il deterioramento cognitivo vascolare».
Philip Bath, dell’Università di Nottingham (Inghilterra), la cui presentazione si è concentrata sulla cognizione all’interno di LACI-2, ha detto che questi sono «risultati molto promettenti» ma «non dovrebbero cambiare ancora la pratica clinica» fino a quando non possono essere confermati in studi più ampi.
Studio fattoriale 2×2 condotto in 26 centri del Regno Unito
Gli ictus lacunari, una manifestazione della malattia dei piccoli vasi, rappresentano circa un quarto di tutti gli ictus ischemici e hanno tassi di dipendenza e recidiva relativamente bassi rispetto agli infarti delle grandi arterie. Il deterioramento cognitivo è frequente, tuttavia, verificandosi nel 50-60% dei pazienti.
Non ci sono trattamenti specifici per gli ictus lacunari, che si ritiene siano causati da disfunzione endoteliale nei piccoli vasi del cervello. Pertanto, ha detto Bath, i farmaci che stabilizzano o replicano la funzione endoteliale potrebbero essere utili in questo contesto. Sia il cilostazolo, ampiamente usato in Asia per trattare l’ictus, sia l’isosorbide mononitrato, usato per alleviare l’angina nei pazienti con cardiopatia ischemica, si adattano a quello scopo.
Dopo che i risultati di fase I hanno mostrato che i farmaci erano sicuri e ben tollerati nei pazienti con ictus lacunare, i ricercatori hanno progettato LACI-2 per valutare ulteriormente la fattibilità, la tollerabilità e la sicurezza e per esplorare il potenziale impatto sugli endpoint clinici e cognitivi.
Lo studio fattoriale 2×2, condotto in 26 centri del Regno Unito, ha randomizzato 363 pazienti (età media: 64 anni; 31% donne) a cilostazolo 100 mg due volte al giorno o senza cilostazolo e a isosorbide mononitrato 25 mg due volte al giorno o senza isosorbide mononitrato, risultando in quattro gruppi di studio: cilostazolo da solo, isosorbide mononitrato da solo, sia cilostazolo che isosorbide mononitrato, o nessuno dei due farmaci. Tutti i pazienti hanno ricevuto altre terapie raccomandate dalle linee guida per la prevenzione dell’ictus.
Oltre a stabilire che l’uso di questi farmaci era fattibile e ben tollerato, lo studio ha dimostrato che era sicuro, con solo quattro pazienti che hanno sviluppato emorragia e quattro decessi.
Per l’esito di efficacia composito misurato a 12 mesi, ci sono stati indizi di beneficio con cilostazolo o isosorbide mononitrato da soli e un tasso significativamente più basso con la combinazione rispetto al non uso di nessuno dei due (48,6% vs 69,6%; HR aggiustato 0,58; IC 95% 0,36-0,92). I pazienti trattati con entrambi i farmaci hanno anche avuto risultati funzionali significativamente migliori in base allo spostamento ordinale nei punteggi della scala di Rankin modificata (OR aggiustato: 0,51; IC 95% 0,28-0,93).
Il deterioramento cognitivo ha rappresentato la maggior parte degli eventi osservati per l’esito composito di efficacia e Bath ha riferito che la combinazione di farmaci ha ridotto questo endpoint sulla base di una scala cognitiva ordinale a sette livelli compresa dalla normale funzione alla morte (OR comune 0,44; IC 95% 0,23-0,85). Questi risultati sono stati coerenti nelle analisi di sensibilità e tra i sottogruppi, senza evidenza di un’interazione avversa tra cilostazolo e isosorbide mononitrato.
Possibile ampliamento delle indicazioni, fino all’Alzheimer
La pianificazione per uno studio di fase III volto a confermare questi risultati è in corso e si prevede che saranno necessari da 1.000 a 1.200 pazienti con ictus lacunare, ha detto Wardlaw. Questi risultati, però, potrebbero avere implicazioni anche per altri tipi di pazienti, compresi quelli con differenti tipi di ictus ischemico, i soggetti senza ictus ma con cambiamenti dei piccoli vasi sulle scansioni cerebrali e gli individui che inducono preoccupazioni sulla funzione cognitiva, ha aggiunto Wardlaw. Quest’ultimo gruppo includerebbe pazienti con malattia di Alzheimer o altri tipi di demenza.
«Se fosse confermata l’efficacia di questi farmaci nell’ictus lacunare, allora si aprirebbero molte possibilità per altre condizioni in cui l’endotelio dei vasi sanguigni non funziona correttamente» ha specificato Wardlaw.
Fonti:
Wardlaw J. Cilostazol, isosorbide mononitrate and their combination to prevent recurrence and dependency in patients with small vessel disease stroke: the Lacunar Intervention Trial-2 (LACI-2). Presented at: ISC 2023. February 9, 2023. Dallas, TX.
Bath P. Isosorbide mononitrate, cilostazol and their combination to prevent cognitive impairment in patients with small vessel disease stroke: the Lacunar Intervention Trial-2 (LACI-2). Presented at: ISC 2023. February 9, 2023. Dallas, TX.