Iperidrosi focale idiopatica: arriva una nuova opzione terapeutica per i pazienti con localizzazione ascellare della sudorazione eccessiva
L’iperidrosi primaria è una condizione patologica caratterizzata da una sudorazione eccessiva non proporzionata alle richieste termoregolatorie del paziente, molto invalidante e con un impatto profondo sulla qualità della vita associato a uno stress emotivo elevato. Alla XX Riunione (2023) delle Giornate di Terapia in Dermovenereologia si è discusso delle attuali e future opzioni terapeutiche.
«Questo disturbo colpisce prevalentemente le ascelle, le aree palmo-plantari, il viso e i genitali. La sudorazione eccessiva crea problemi a livello relazionale, in ambito lavorativo e sportivo, quindi è facile comprendere quali siano le limitazioni della vita dei pazienti che ne soffrono» ha spiegato la prof.ssa Anna Maria Offidani, Direttore SOD Dermatologia AOU Ospedali Riuniti di Ancona e Direttore della Scuola di Specializzazione in Dermatologia e Venereologia dell’Università Politecnica delle Marche.
Gli approcci terapeutici prevedono trattamenti topici, iniettivi, fisici o chirurgici, ma anche terapie sistemiche come gli anticolinenergici per via orale, che si sono dimostrati molto efficaci nella cura dell’iperidrosi primaria ma il cui impiego è spesso aggravato da importanti effetti collaterali, generalmente dose dipendenti.
Farmaci anticolinergici orali e di recente anche topici
I farmaci anticolinergici sono efficaci nell’iperidrosi in quanto agiscono come inibitori competitivi dell’acetilcolina a livello dei recettori muscarinici delle ghiandole sudoripare. Possono essere somministrati per via sistemica o topica. Gli agenti sistemici più comunemente prescritti sono il glicopirronio bromuro e l’ossibutinina, entrambi disponibili in formulazioni orali.
L’ossibutinina è un anticolinergico antagonista dei recettori muscarinici M1, M2 e M3. Utilizzato comunemente per trattare l’instabilità vescicale, è utile sia nell’iperidrosi focale che in quella generalizzata al dosaggio medio di 5 mg x 2/die (la prima settimana solo 5 mg/die alla sera). È l’unico farmaco sistemico per l’iperidrosi sul quale siano stati condotti studi clinici randomizzati. Gli eventi avversi sono quelli tipici degli anticolinergici, prevalentemente secchezza della fauci, visione offuscata, cefalea, stipsi e ritenzione urinaria.
Il glicopirronio bromuro è un antagonista competitivo dei recettori colinergici muscarinici espressi a livello delle ghiandole sudoripare e inattivo verso i recettori nicotinici. Grazie alla struttura chimica di ammonio quaternario altamente polare, non penetra a livello del sistema nervoso centrale, con conseguente riduzione degli effetti collaterali centrali rispetto all’ossibutinina. Viene somministrato alla dose di 1-4 mg/die ripartiti in due dosi giornaliere. Gli eventi avversi più comuni sono secchezza della fauci, visione offuscata, ritenzione urinaria e stitichezza, generalmente dose-dipendenti.
Una nuova formulazione topica in crema a base di glicopirronio all’1% ha ottenuto a livello europeo l’indicazione specifica per il trattamento dell’iperidrosi focale primaria ascellare ed è disponibile in Italia dal mese di febbraio 2023.
Uno studio di “dose finding”
L’efficacia della crema è inizialmente stata dimostrata da uno studio di fase Ib, randomizzato, controllato e in doppio cieco, che ha valutato e confrontato tre concentrazioni crescenti di glicopirronio per via topica (0,5/1/2%) in singola applicazione giornaliera su 30 pazienti, 10 per ogni braccio di dosaggio, 8 dei quali in trattamento attivo e 2 sottoposti a placebo. L’obiettivo primario era valutare l’efficacia, la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità delle tre concentrazioni di glicopirronio.
La durata dello studio prevedeva due settimane di trattamento seguite da una settimana di follow-up. L’analisi gravimetrica della sudorazione ha mostrato già all’ottavo giorno una riduzione importante del sudore prodotto, con un trend migliorativo nella seconda settimana che si è mantenuto durante il follow-up. Il 100% dei pazienti che utilizzavano la crema all’1% e al 2% hanno mostrato un riduzione di oltre il 50% del sudore prodotto (p<0,06 vs placebo) mentre quasi il 90% una riduzione del 75% (p<0,03 vs placebo).
In base alla Hyperhidrosis Disease Severity Scale (HDSS), una scala a 4 punti dove il punteggio più alto indica una maggiore gravità della condizione, già al 14° giorno di trattamento il disturbo è migliorato nettamente, specialmente con le due dosi più alte. Una riduzione rilevante dell’HDSS si è osservata nella maggior parte dei pazienti nei gruppi 2% e 1%.
Il farmaco è stato ben tollerato con effetti indesiderati, quando presenti, per lo più lievi e transitori.
Sperimentazione di fase III con crema all’1%
Sulla base del profilo rischio/beneficio e dei risultati dello studio, la formulazione all’1% è stata scelta per il successivo sviluppo clinico. Un trial più ampio condotto nel 2021, di fase IIIa, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha coinvolto 171 soggetti, 87 sottoposti al trattamento attivo e 84 al placebo una volta al giorno per ciascuna ascella per 4 settimane.
L’endpoint primario era la riduzione della produzione di sudore alla quarta settimana valutata con il metodo gravimetrico quantitativo e gli endpoint secondari erano il miglioramento dell’HDSS e della qualità della vita alla quarta settimana, quest’ultima misurata tramite l’Hyperhidrosis Quality of Life Index (HidroQoL).
Nei pazienti trattati si è verificata una riduzione del sudore mediamente del 64% rispetto al basale e del 46% in confronto al placebo (p<0,004). La stratificazione dei pazienti sulla base della riduzione della percentuale di sudore ha evidenziato che oltre la metà dei partecipanti in trattamento attivo ha ottenuto una riduzione della sudorazione del 50% e circa un paziente su quattro una riduzione del 90%.
L’HDSS ha mostrato valori molto elevati di responders alla crema all’1%, così il miglioramento della qualità della vita, con il 60% dei pazienti che ha migliorato di quattro punti l’HidroQoL rispetto al 26% dei pazienti nel braccio placebo (p<0,001).
Riguardo alla tollerabilità ci sono stati pochi eventi avversi di grado lieve, prevalentemente secchezza delle fauci ed eritema nella sede di applicazione che non necessitava di ulteriore trattamento.
Studio di fase IIIa lungo termine
Uno studio di fase IIIb pubblicato di recente ha valutato l’utilizzo di glicopirronio in crema all’1% fino a 72 settimane, in aperto, su 518 pazienti in parte provenienti dal trial precedente. L’endpoint primario era la variazione della produzione del sudore alla settimana 12 e i secondari la valutazione di HDSS e HidroQoL dopo 72 settimane.
Dopo 12 settimane la produzione di sudore si è ridotta mediamente del 66% (p<0,001), con una diminuzione importante già dopo le prime 4 settimane, a dimostrazione della rapidità dell’effetto. L’analisi dei responders ha evidenziato una riduzione di oltre il 90% della produzione di sudore in quasi 1 paziente su 4 alla 12a settimana.
«Un risultato eccellente che osserviamo quando utilizziamo la tossina botulinica, ma che è molto difficile da raggiungere con una crema. Tra l’altro la tossina botulinica comporta diverse problematiche mentre la crema non ha effetti collaterali significativi» ha osservato la relatrice.
La gravità della malattia si è ridotta decisamente rispetto al basale dopo 4 settimane e il trend è proseguito fino alla settimana 72, con risultati significativi (p<0,0001) in tutte le fasi di osservazione. Allo stesso modo la qualità della vita è migliorata in tutti i momenti dello studio.
Risultati confermati da un‘esperienza italiana su un piccolo campione
«Sulla scorta dei risultati degli studi clinici Aifa ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio all’inizio di gennaio e da febbraio la crema sarà prescrivibile in Italia. Abbiamo avuto modo di testare il nuovo farmaco topico su un piccolo campione di 6 pazienti con iperidrosi primaria ascellare moderata/grave»
I soggetti sono stati trattati con 2 pump al giorno per 4 settimane e sono stati valutati attraverso test gravimetrico, test di Minor, DLQI, HDSS e Axillary sweating diary al tempo zero e dopo 1 e 4 settimane.
«I nostri risultati sono stati migliori di quelli dei trial registrativi, sia in termini di entità dell’effetto che della rapidità d’azione, grazie a una riduzione del sudore del 96% dopo 1 settimana e del 73% dopo 4 settimane. La qualità della vita è migliorata, i pazienti erano soddisfatti della terapia e non abbiamo registrato effetti collaterali» ha concluso Offidani. «Pertanto a mio parere questa crema rappresenta a oggi un’ottima opzione terapeutica per il trattamento dell’iperidrosi primaria a localizzazione ascellare».
Referenze
Offidani AM. Gli anticolinergici nel trattamento dell’iperidrosi focale idiopatica: tips and tricks. Giornate di Terapia in Dermovenereologia, XX Riunione, Catania, 28-29 Gennaio 2023.
Masur C et al. Safety and efficacy of topical formulations containing 0·5, 1 and 2% glycopyrronium bromide in patients with primary axillary hyperhidrosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Dermatol. 2020 Jan;182(1):229-231.
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Abels C et al. A glycopyrronium bromide 1% cream for topical treatment of primary axillary hyperhidrosis: efficacy and safety results from a phase IIIa randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2021 Aug;185(2):315-322.
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Szeimies RM et al. Long-term efficacy and safety of 1% glycopyrronium bromide cream in patients with severe primary axillary hyperhidrosis: Results from a Phase 3b trial. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023 Jan 6.
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