Mieloma multiplo: arrivano risposte promettenti e durature con il bispecifico elranatamab nei pazienti triplo- o penta-refrattari
Il trattamento con l’anticorpo bispecifico sperimentale elranatamab si è dimostrato efficace, con tassi di risposta promettenti, risposte rapide, profonde e durature, e con un profilo di scurezza gestibile, in pazienti con mieloma multiplo fortemente pretrattati (triplo-refrattari o addirittura penta-refrattari) nello studio di fase 2 MagnetisMM-3, di cui sono stati presentati i risultati relativi alla coorte A al 64° congresso dell’American Society of Hematology (ASH), a New Orleans.
Infatti, in questa coorte di pazienti triplo- o penta-refrattari, e mai trattati in precedenza con una terapia anti-BCMA, si è ottenuto un tasso di risposta obiettiva (ORR), valutata mediante revisione indipendente in cieco in modo centralizzato (BICR), pari al 61,0% (IC al 95% 51,8%-69,6%). Il 55,3% dei pazienti ha ottenuto una risposta parziale molto buona o migliore e il 27,6% una risposta completa o migliore.
Fra i pazienti che hanno raggiunto una risposta completa (22), il 90,9% ha raggiunto anche la negatività della malattia minima residua (MRD), valutata con una sensibilità pari a 10-5.
«Elranatamab è molto efficace e ben tollerato nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario. Il tasso di risposta complessivo è elevato, 61%, e le risposte sono rapide, profonde e durature», ha affermato durante la presentazione dei dati il primo autore dello studio, Nizar Jacques Bahlis, dell’Arnie Charbonneau Cancer Institute presso l’Università di Calgary, in Canada. «Gli eventi avversi emergenti dal trattamento di grado 3/4 più comuni sono stati eventi ematologici, mentre gli eventi non ematologici sono stati prevalentemente di grado lieve».
Elranatamab e lo studio MagnetisMM-3
Elranatamab è un nuovo anticorpo bispecifico umanizzato CD3/BCMA, capace, cioè, di legarsi da un lato al recettore CD3 espresso sulle cellule T e dall’altro all’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) espresso sulle plasmacellule mielomatose. Grazie a questa caratteristica, è in grado di attivare e dirigere la risposta immunitaria mediata dalle cellule T verso le cellule del mieloma multiplo.
Il farmaco, che si somministra per via sottocutanea, nel novembre scorso ha ricevuto dalla Food and Drug Administration la designazione di terapia fortemente innovativa.
Lo studio MagnetisMM-3 (NCT04649359) è un trial multicentrico internazionale, non randomizzato, in aperto, in cui si valutano sicurezza ed efficacia di elranatamab in monoterapia in pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario, refrattari ad almeno un inibitore del proteasoma, un immunomodulante e un anticorpo anti-CD38.
Nella prima settimana di trattamento, i partecipanti sono stati trattati con elranatamab 12 mg il giorno 1 ed elranatamab 32 mg il giorno 4, al fine di mitigare gli eventi avversi. Dopo la prima settimana, elranatamab è stato somministrato alla dose di 76 mg una volta alla settimana. Questa strategia di incremento graduale del dosaggio (step-up) non è stata applicata fin dall’inizio dello studio e i pazienti che vi sono stati sottoposti sono stati 119. Prima delle prime tre dosi di elranatamab, ai pazienti è stata somministrata anche una premedicazione con paracetamolo, difenidramina e desametasone.
L’endpoint primario dello studio è l’ORR, valutato mediante BICR secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG) e comprendendo nelle risposte obiettive la risposta completa stringente, la risposta completa, la risposta parziale molto buona e la risposta parziale.
La coorte A
Al congresso sono stati i presentati i risultati relativi alla coorte A, formata da pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario mai trattati in precedenza con altre terapie anti-BCMA (il coniugato anticorpo-farmaco belantamb mafodotin o cellule CAR-T).
In questa coorte sono stati arruolati e trattati complessivamente 123 pazienti, che avevano già effettuato una mediana di cinque terapie precedenti (range: 2-22); inoltre, la maggior parte (96,7%) era triplo-refrattaria e quasi la metà addirittura penta-refrattaria (42,3%).
L’età mediana era di 68 anni (range, 36-89) e il performance status ECOG era pari a 0 nel 36,6% dei casi, 1 nel 57,7% e 2 nel 5,7%. La maggioranza dei partecipanti era di sesso maschile (55,3%) e di razza bianca (58,5%).
Circa un quarto (25,2%) presentava un profilo citogenetico ad alto rischio e quasi un terzo aveva una malattia extramidollare (31,7%). C’era il 15,4% aveva una malattia in stadio III secondo il sistema di stadiazione internazionale del mieloma multiplo rivisto (R-ISS), mentre il 22,8% era in stadio I e il 55,3% in stadio II; lo stadio era sconosciuto nel 6,5% dei casi.
Risposte rapide e mediane di sopravvivenza ancora non raggiunte
Al momento del cut-off dei dati per la presentazione portata all’ASH (14 ottobre 2022), il follow-up mediano era di 10,4 mesi e la durata mediana del trattamento di 5,6 mesi.
Le risposte a elranatamanb si sono ottenute rapidamente. Infatti, nei pazienti responder il tempo mediano di ottenimento di una risposta obiettiva è stato di soli 1,2 mesi. Al momento dell’analisi, la mediana della durata della risposta non era ancora stata raggiunta, e al momento del cut-off dei dati il 77,3% dei pazienti (58 su 75) manteneva ancora la risposta. Il tasso di mantenimento della risposta a 9 mesi è risultato dell’84,4%.
Inoltre, si è osservato un beneficio clinico in tutti i sottogruppi analizzati.
Le mediane della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) non sono state ancora raggiunte, mentre i tassi di PFS a 6 e 12 mesi sono risultati rispettivamente del 65,2% e 58,8% e i tassi di OS a 6 e 12 mesi rispettivamente del 76,1% e 63,6%.
Profilo di sicurezza gestibile
La causa principale dell’interruzione di elranatamab è stata la progressione della malattia (35% dei casi), mentre il 10,6% dei pazienti ha interrotto il farmaco a causa di eventi avversi e il 6,5% perché deceduto. Il 15,4% dei pazienti ha interrotto in via definitiva il trattamento a causa di eventi avversi.
Complessivamente, ha detto Bahlis, il profilo di sicurezza di elranatamab è risultato gestibile.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento di grado 3/4 più comunemente riportati sono stati neutropenia (48%), anemia (36,6%), linfopenia (24,4%), trombocitopenia (22,0%), COVID-19 (11,4%) e ipokaliemia (9,8%). Inoltre, sono stati riportati 21 eventi avversi emergenti dal trattamento di grado 5, di cui due sono stati considerati dagli sperimentatori correlati al trattamento.
Il 66,7% dei pazienti ha sviluppato un’infezione di qualsiasi grado, che nel 35% dei casi è stata di grado 3/4. Il 25,2% dei pazienti ha sviluppato un’infezione di qualsiasi grado correlata a COVID-19 e il 6,5% ha dovuto interrompere definitivamente elranatamab a causa di infezioni, mentre il 40,7% ha dovuto essere trattato con immunoglobuline endovena per contrastare le infezioni. Inoltre, nel 26% dei pazienti sono state osservate reazioni nella sede dell’iniezione, tutte di grado lieve (1 o 2).
CRS e tossicità neurologica solo di grado lieve
Riguardo ai due effetti avversi caratteristici degli anticorpi bispecifici (e anche delle cellule CAR-T), cioè la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la tossicità neurologica (sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie, o ICANS), tutti gli eventi sono stati di grado lieve (1 o 2). In coloro che hanno effettuato l’incremento graduale del dosaggio si è manifestata una CRS nel 56,3% dei casi e una neurotossicità nel 3,4%. Fra i pazienti che hanno sviluppato queste reazioni avverse, CRS o ICANS, rispettivamente il 22,7% e l’1,7% è stato trattato con l’anti-IL-6 tocilizumab e rispettivamente l’8,4% e l’1,7% con steroidi.
«La strategia di step-up ha mitigato con successo l’incidenza e la gravità della CRS, il cui profilo è risultato prevedibile. I casi di CRS si sono verificati precocemente, e la maggior parte di essi limitatamente al periodo di incremento del dosaggio» di elranatamab, ha detto l’autore.
Infatti, il 90,6% casi di CRS si è manifestato durante la fase di step-up e il 98,8% entro le prime tre somministrazioni. Inoltre, il tempo medio di risoluzione della CRS o ICANS è stato di 2 giorni e non sono state necessarie interruzioni del trattamento a causa di questi eventi avversi.
Sviluppi futuri
«Questi risultati giustificano il proseguimento dello sviluppo clinico di elranatamab per i pazienti con mieloma multiplo», ha concluso Bahlis.
Sono in corso, infatti, diversi studi di fase 3 su pazienti con mieloma multiplo nei quali elranatamab viene sperimentato, da solo o in combinazione con altri agenti, in setting diversi. Nello studio di fase 3 MagnetisMM-5 (NCT05020236), per esempio, si sta valutando il farmaco come agente singolo e in combinazione con daratumumab per i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario. Nello studio di fase 3 MagnetisMM-7 (NCT05317416), invece, lo si sta esaminando come terapia di mantenimento, rispetto a lenalidomide, in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.
Bibliografia
N.J. Bahlis, et al. Efficacy and Safety of Elranatamab in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Naïve to B-Cell Maturation Antigen (BCMA)-Directed Therapies: Results from Cohort A of the Magnetismm-3 Study. ASH 2022; abstract 159.
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