La somministrazione di ApTOLL entro 6 ore dall’ictus ischemico acuto, insieme al trattamento endovascolare, è risultato correlata a una riduzione della mortalità
La somministrazione di ApTOLL, antagonista del recettore TOLL-like 4 (TLR4), entro 6 ore dall’ictus ischemico acuto, insieme al trattamento endovascolare, è risultato correlata a una riduzione della mortalità e della disabilità a 90 giorni rispetto al placebo. È questo il risultato di uno studio di fase 1a/2b presentato a Dallas, nel corso dei lavori dell’American Stroke Association’s International Stroke Conference.
«ApTOLL è un antagonista TLR4 con comprovati effetto neuroprotettivo preclinico e profilo di sicurezza in volontari sani» hanno scritto i ricercatori guidati da Macarena Hernandez, professoressa di Ricerca Neurovascolare presso l’Università Complutense di Madrid.
Studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo
Hernandez e colleghi hanno cercato di valutare la sicurezza e l’efficacia di ApTOLL combinato con il trattamento endovascolare in pazienti con ictus ischemico, conducendo uno studio multicentrico, di fase 1b/2a, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo.
Hanno arruolato individui di età compresa tra 18 e 90 anni con ictus ischemico e occlusione dei grandi vasi entro una finestra terapeutica di 6 ore. Tutti i partecipanti avevano un Alberta Stroke Program Early CT Score tra 5 e 10, con un volume stimato del nucleo (core) dell’infarto all’esame di perfusione TC compreso tra 5 e 70 ml.
Nella fase 1b dello studio, 32 individui sono stati randomizzati a ricevere dosi crescenti di ApTOLL (0,025, 0,05, 0,1 e 0,2 mg/kg) o placebo, con le due migliori dosi – basate su criteri di sicurezza – selezionate per lo studio di fase 2. Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento endovascolare.
Molto efficace solo la dose più alta del farmaco
L’esito primario di interesse era la sicurezza, compresa l’incidenza di morte e altri eventi avversi, mentre gli endpoint secondari di efficacia includevano il volume dell’infarto a 72 ore tramite risonanza magnetica, il NIH Stroke Scale Score (NIHSS) a 72 ore e la disabilità a 90 giorni, misurata mediante scala di Rankin modificata (mRS).
Le dosi di 0,05 mg/kg e 0,2 mg/kg sono state selezionate per la seconda fase dello studio, avvenuta tra luglio 2021 e aprile 2022. Un totale di 119 pazienti sono stati assegnati a 0,05 mg/kg (dose A, n = 36), 0,2 mg/kg (dose B, n = 36) o placebo (n = 47).
I ricercatori hanno riportato 11 decessi a 90 giorni per la dose A, tre per la dose B e 10 per il placebo. La dose B ha ridotto il volume medio dell’infarto (–29,31 cc; 90% IC, da –49,28 a –9,34) e il NIHSS a 72 ore (–3,94; 90% IC, da -6,86 a –1,02) e ha ridotto la disabilità a 90 giorni (modificazione del mRS: OR = 0,41; 90% IC, 0,20-0,85).
«Nell’ictus ischemico acuto, la somministrazione di 0,2 mg/kg di ApTOLL entro 6 ore dall’insorgenza dell’ictus in combinazione con trattamento endovascolare si è associata a una riduzione della mortalità e della disabilità a 90 giorni e a un profilo di sicurezza favorevole rispetto al placebo» hanno concluso Hernandez e colleghi.
I messaggi-chiave
- La dose più elevata di ApTOLL ha mostrato un effetto neuroprotettivo, mentre la dose più bassa non ha evidenziato alcun effetto in confronto al placebo.
- A 90 giorni dal trattamento, i tassi di mortalità dei pazienti che avevano ricevuto la dose più alta del farmaco sono stati oltre quattro volte inferiori rispetto a quelli cui era stato somministrato il placebo: rispettivamente 4% contro 18%.
- Il 64% dei pazienti ai quali è stata somministrata la dose più elevata di ApTOLL era libero da disabilità a 90 giorni, contro il 47% del gruppo placebo.
- Gli esami di imaging effettuati 72 ore dopo il trattamento hanno rilevato come la dimensione del tessuto cerebrale danneggiato fosse ridotta del 40% tra i pazienti che avevano ricevuto la dose più elevata di ApTOLL rispetto a quelli del gruppo placebo.
Fonte: Hernandez M, et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized, phase 1b/2a clinical study of ApTOLL for the treatment of acute ischemic stroke. Presentato a: International Stroke Conference, Dallas.