Tumore del fegato avanzato: la combinazione durvalumab più tremelimumab approvata nell’Unione Europea dopo lo studio di Fase III HIMALAYA
La combinazione immunoterapica di durvalumab e una singola dose di tremelimumab di AstraZeneca è stata approvata nell’Unione Europea (EU) per il trattamento di prima linea dei pazienti adulti con carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato o non resecabile.
L’approvazione da parte della Commissione Europea fa seguito al parere positivo di dicembre 2022 del Comitato per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’Agenzia Europea del Farmaco e si basa sui risultati positivi dello studio di Fase III HIMALAYA pubblicati nel New England Journal of Medicine Evidence.
“I risultati dello studio HIMALAYA, in cui è stato utilizzato un innovativo approccio di ‘priming immunitario’ con una singola dose di tremelimumab seguita da durvalumab in monoterapia, forniscono un’importante arma aggiuntiva nel trattamento di prima linea del tumore del fegato in fase avanzata – afferma Lorenza Rimassa, Professore Associato di Oncologia Medica presso Humanitas University, IRCCS Humanitas Research Hospital di Rozzano (Milano) -. HIMALAYA ha arruolato più di 1300 pazienti ed è uno dei più ampi studi di fase 3 condotti nell’epatocarcinoma in stadio avanzato, con il follow-up a lungo termine più lungo finora presentato. Il nuovo regime STRIDE, basato sulla combinazione di due farmaci immunoterapici, durvalumab più tremelimumab, ha evidenziato un incremento della sopravvivenza clinicamente e statisticamente significativo rispetto a sorafenib, standard di cura al momento dell’avvio dello studio. Anche il tasso di risposta è risultato superiore con durvalumab più tremelimumab”.
“I pazienti con epatocarcinoma in fase avanzata necessitano di trattamenti ben tollerati che possano prolungare significativamente la sopravvivenza globale – spiega Antonio Gasbarrini, Direttore Medicina Interna e Gastroenterologia e del CEMAD alla Fondazione Policlinico Universitario Gemelli IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma –. Un dato rilevante in questo studio è la percentuale di pazienti lungo-sopravviventi: a 3 anni il 31% dei pazienti trattati con la combinazione è vivo rispetto al 20% dei pazienti trattati con sorafenib. Oltre al miglioramento dell’efficacia, è importante sottolineare che la combinazione ha salvaguardato la qualità di vita, dimostrando un buon profilo di tollerabilità, molto importante nel trattamento di pazienti con questo tipo di neoplasia che tendono ad essere più fragili e caratterizzati da diverse comorbilità”.
Dave Fredrickson, Vicepresidente Esecutivo Oncology Business Unit, AstraZeneca, dichiara: “I tassi di tumore del fegato in Europa sono in costante aumento in tutti i Paesi. L’approvazione di durvalumab e tremelimumab offre nuovi regimi terapeutici immunoterapici fortemente necessari, che potranno portare benefici alla vita dei pazienti europei con tumore del fegato avanzato”.
L’approvazione di durvalumab e tremelimumab nel tumore del fegato
L’approvazione per il trattamento del carcinoma epatocellulare si basa sui risultati dello studio di Fase III HIMALAYA, dove il regime “Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab” (STRIDE), composto da una dose singola dell’anticorpo anti-CTLA-4 tremelimumab (300mg) associato all’anticorpo anti-PD-L1 durvalumab (1500mg) seguito da durvalumab ogni quattro settimane, ha ridotto significativamente il rischio di morte del 22% rispetto a sorafenib (rapporto di rischio [HR] 0,78; intervallo di confidenza 95% [CI], 0,66-0,92; p=0,0035). La sopravvivenza globale (OS) mediana era di 16,4 mesi rispetto a 13,8 con sorafenib. In base alle stime, il 31% dei pazienti trattati con la combinazione era vivo dopo tre anni rispetto al 20% di quelli trattati con sorafenib al follow-up della stessa durata.
Il profilo di sicurezza della combinazione di tremelimumab in aggiunta a durvalumab era in linea con i profili già noti di ogni farmaco, e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Il tumore del fegato è la terza causa di morte per cancro e il sesto tumore più comunemente diagnosticato al mondo.1,2 Circa 87.000 europei hanno ricevuto una diagnosi di tumore del fegato nel 2020 e il 51% presentava uno stadio avanzato al momento della diagnosi. I tassi di tumore del fegato continuano ad aumentare rapidamente, con un incremento del 70% della mortalità legata al tumore del fegato in Europa dal 1990 al 2019.3
Note
Il tumore del fegato
Circa il 75% di tutti i tumori primari del fegato negli adulti è un carcinoma epatocellulare.1 L’80-90% dei pazienti presenta anche cirrosi.4 Le malattie epatiche croniche sono associate a infiammazione che può causare lo sviluppo di HCC.4
Più della metà dei pazienti presenta stadi avanzati di malattia, spesso alla prima manifestazione dei sintomi.5 Vi è un’esigenza critica non soddisfatta per i pazienti con HCC che dispongono di opzioni di trattamento limitate.5 L’ambiente immunitario unico del tumore del fegato fornisce un chiaro razionale per lo studio di farmaci che sfruttano il potere del sistema immunitario per trattare l’HCC.5
Lo studio HIMALAYA
HIMALAYA è uno studio globale di Fase III randomizzato, in aperto, multicentrico di durvalumab in monoterapia e un regime composto da una singola dose priming di tremelimumab da 300mg in aggiunta a 1500mg di durvalumab seguiti da durvalumab ogni quattro settimane rispetto a sorafenib, inibitore multichinasico standard di cura.
Lo studio ha incluso 1.324 pazienti randomizzati con HCC avanzato non resecabile, non trattati con precedente terapia sistemica e non eleggibili alla terapia locoregionale (trattamento localizzato al fegato e ai tessuti circostanti).
Lo studio è stato condotto in 181 centri di 16 Paesi, tra cui Stati Uniti, Canada, Europa, Sud America e Asia. L’endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS) per la combinazione rispetto a sorafenib e gli endpoint secondari erano OS per durvalumab rispetto a sorafenib, tasso di risposta obiettiva e sopravvivenza libera da progressione (PFS) per la combinazione e per durvalumab da solo.
Durvalumab
Durvalumab è un anticorpo monoclonale umano diretto contro il PD-L1, che blocca l’interazione di PD-L1 con PD-1 e CD80, contrastando i meccanismi di immuno-evasione messi in atto dal tumore e consentendo la riattivazione del sistema immunitario.
Durvalumab è l’unica immunoterapia approvata per il trattamento con intento curativo del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) di stadio III non resecabile nei pazienti non in progressione dopo radio-chemioterapia e costituisce lo standard di cura globale di questo setting, sulla base dello studio di Fase III PACIFIC.
Durvalumab è inoltre approvato negli Stati Uniti, Unione Europea, Giappone, Cina e in vari altri Paesi nel mondo per il trattamento del tumore del polmone a piccole cellule (SCLC) di stadio esteso, sulla base dello studio di fase III CASPIAN. A un’analisi esplorativa del 2021, i risultati aggiornati dello studio CASPIAN hanno mostrato che durvalumab più chemioterapia ha triplicato la sopravvivenza a tre anni rispetto alla sola chemioterapia.
Durvalumab è anche approvato in combinazione con tremelimumab e chemioterapia nel tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) metastatico negli Stati Uniti, Unione Europea e Giappone; in combinazione con chemioterapia nel tumore delle vie biliari (BTC) localmente avanzato o metastatico negli Stati Uniti, Unione Europea, Giappone e in numerosi altri Paesi; in combinazione con tremelimumab nel HCC non resecabile negli Stati Uniti, Unione Europea e Giappone; come monoterapia nel HCC non resecabile in Giappone; e in numerosi Paesi nei pazienti con tumore della vescica avanzato non precedentemente trattati.
Dalla prima approvazione a maggio 2017, più di 100.000 pazienti sono stati trattati con durvalumab.
Come parte di un ampio programma di sviluppo, durvalumab viene studiato come monoterapia e in combinazione con altri trattamenti antitumorali per i pazienti con SCLC, NSCLC, tumore della vescica, numerosi tumori gastrointestinali (GI), tumore dell’ovaio, dell’endometrio e altri tumori solidi.
Tremelimumab
Tremelimumab è un anticorpo monoclonale umano che colpisce l’attività della proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4). Tremelimumab blocca l’attività di CTLA-4, contribuendo all’attivazione delle cellule T, innescando la risposta immunitaria al cancro e favorendo la morte delle cellule tumorali.
Oltre alle indicazioni approvate nei tumori del fegato e del polmone, tremelimumab viene analizzato in combinazione con durvalumab in molteplici tipi di tumori come HCC locoregionale (studio EMERALD-3), SCLC (studio ADRIATIC) e tumore della vescica (studi VOLGA e NILE).
AstraZeneca nei tumori gastrointestinali
AstraZeneca ha un ampio programma di sviluppo per il trattamento dei tumori gastrointestinali con diversi farmaci che coprono una varietà di tipi di tumore e stadi della malattia. Nel 2020 i tumori gastrointestinali hanno rappresentato collettivamente circa 5,1 milioni di nuove diagnosi portando a circa 3,6 milioni di decessi.6
Nell’ambito di questo programma, l’azienda si impegna a migliorare i risultati nei tumori gastrico, epatico, delle vie biliari, dell’esofago, del pancreas e del colon-retto.
Oltre alle approvazioni nel tratto biliare e nei tumori del fegato, durvalumab è valutato nelle combinazioni, con tremelimumab nei tumori del fegato, esofageo e gastrico in un vasto programma di sviluppo che va dalla malattia in fase precoce a quella avanzata nei vari setting.
Trastuzumab deruxtecan, un farmaco anticorpo-coniugato diretto contro HER2, è approvato negli Stati Uniti, Unione Europea e in numerosi altri Paesi per il tumore gastrico avanzato HER2-positivo e viene valutato nel tumore del colon-retto. Trastuzumab deruxtecan viene sviluppato e commercializzato congiuntamente da AstraZeneca e Daiichi Sankyo.
Olaparib, un inibitore PARP primo nella sua classe, è approvato negli Stati Uniti, Unione Europea e in numerosi altri Paesi per il trattamento del tumore del pancreas metastatico con mutazione BRCA. Olaparib è sviluppato e commercializzato in collaborazione con MSD (Merck & Co., Inc. negli Stati Uniti e in Canada).
AstraZeneca in immuno-oncologia (IO)
AstraZeneca è pioniera nell’introduzione del concetto di immunoterapia in aree cliniche dedicate che presentano elevate necessità mediche non soddisfatte. L’Azienda ha un portafoglio e una pipeline IO ampi e diversificati e ancorati a immunoterapie progettate per superare l’evasione della risposta immunitaria antitumorale e stimolare il sistema immunitario dell’organismo ad attaccare i tumori.
L’obiettivo di AstraZeneca è reinventare la cura del cancro e aiutare a trasformare i risultati per i pazienti con durvalumab come trattamento singolo e in combinazione con tremelimumab così come altre nuove immunoterapie e modalità. L’Azienda sta valutando anche immunoterapie di nuova generazione come anticorpi bispecifici e terapie che sfruttano diversi aspetti dell’immunità per colpire il cancro.
AstraZeneca continua a perseguire una strategia clinica innovativa, per offrire terapie basate sull’immunoterapia che offrano sopravvivenza a lungo termine in un’ampia gamma di tumori. Con un vasto programma clinico, l’Azienda inoltre sostiene l’utilizzo del trattamento IO negli stadi più precoci della malattia, dove esiste il maggior potenziale di cura.
AstraZeneca in Oncologia
AstraZeneca sta conducendo una rivoluzione in oncologia con l’ambizione di offrire le cure per il cancro in ogni forma, grazie alla scienza per comprendere il cancro e tutte le sue complessità, per individuare, sviluppare e fornire farmaci in grado di cambiare la vita dei pazienti.
L’Azienda è focalizzata su alcuni dei tumori più difficili. Attraverso la continua innovazione AstraZeneca ha costruito un portafoglio e una pipeline tra le più diversificate del settore, con il potenziale di favorire cambiamenti nella pratica della medicina e trasformare l’esperienza dei pazienti.
La vision di AstraZeneca è ridefinire la cura del cancro e, un domani, eliminare il cancro come causa di morte.
AstraZeneca
AstraZeneca (LSE/STO/Nasdaq: AZN) è un’azienda biofarmaceutica globale impegnata nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di farmaci in Oncologia, Malattie rare e Biofarmaci nei settori, Cardiovascolare, Metabolico e Renale, Respiratorio e Immunologico. Con sede a Cambridge, Regno Unito, AstraZeneca opera in più di 100 Paesi e i suoi farmaci innovativi vengono utilizzati da milioni di pazienti in tutto il mondo.
Per informazioni consulta il sito astrazeneca.com e Twitter @AstraZeneca.
Bibliografia
- Liver Cancer: View All Pages. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/liver-cancer/view-all. Accessed February 2023.
- Liver Cancer Fact Sheet. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf. Accessed February 2023.
- Liver Cancer Care Collaborative Projects. Available at: https://easl.eu/liver-cancer-care-collaborative-projects/. Accessed February 2023.
- Tarao K, et al. Real impact of liver cirrhosis on the development of hepatocellular carcinoma in various liver diseases—meta‐analytic assessment. Cancer Med. 2019;8(3):1054-1065.
- Colagrande S, et al. Challenges of advanced hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2016;22(34):7645-7659.
- World Cancer Fact Sheet. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf. Accessed February 2023.