Colite ulcerosa: la sicurezza a lungo termine di upadacitinib (15 mg e 30 mg) è risultata coerente con i dati precedenti osservati nello studio di mantenimento U-ACHIEVE
La sicurezza a lungo termine di upadacitinib (15 mg e 30 mg) è risultata coerente con i dati precedenti osservati nello studio di mantenimento U-ACHIEVE di 52 settimane. È quanto evidenzia un nuovo studio presentato al 18esimo congresso della ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation). I dati sulla sicurezza continuano a supportare l’uso a lungo termine di upadacitinib (UPA) nel trattamento dei pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave.
Per i pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave (UC) la terapia rimane in alcuni casi ancora un’esigenza insoddisfatta e per tale motivo gli studi su nuove molecole e su molecole da poco approvate continuano a generare nuovi dati soprattutto sul lungo periodo.
Upadacitinib, un inibitore orale reversibile e selettivo della Janus chinasi (JAK), è approvato dall’FDA e dall’EMA come terapia di induzione e mantenimento per adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave che hanno avuto una risposta inadeguata o intolleranza agli inibitori del fattore di necrosi tumorale. Anche su questo farmaco proseguono gli studi sul lungo periodo per comprendere oltre all’efficacia anche la sicurezza.
Tale farmaco ha dimostrato efficacia, con un profilo di sicurezza ben caratterizzato, in due studi replicati di induzione su UPA 45 mg una volta al giorno (induzione U-ACHIEVE e U-ACCOMPLISH) e uno studio di mantenimento con UPA 15 mg o UPA 30 mg una volta al giorno (mantenimento U-ACHIEVE).
In questo nuovo lavoro presentato ad ECCO 2023 vengono riportati i dati sulla sicurezza dello studio in corso, di fase 3, in aperto, di estensione a lungo termine (LTE) di 288 settimane nei pazienti affetti da colite ulcerosa che hanno precedentemente partecipato agli studi di induzione.
L’analisi è stata eseguita su diverse popolazioni da: 1) studi di induzione randomizzati, in doppio cieco (fase 2b/3a, U-ACHIEVE induction; fase 3, U-ACCOMPLISH), 2) uno studio di mantenimento randomizzato in doppio cieco (fase 3, U-ACHIEVE mantenimento) e 3) uno studio di estensione a lungo termine (LTE) in aperto (fase 3, U-ACTIVATE).
I criteri di inclusione/esclusione dei pazienti per U-ACHIEVE e U-ACCOMPLISH sono stati riportati in precedenza e sono stati soddisfatti per tutti i pazienti arruolati in U-ACTIVATE.
U-ACTIVATE è uno studio in corso, di fase 3, in aperto, multicentrico, long term extension (LTE) che valuta i pazienti con colite ulcerosa esposti a UPA fino a 288 settimane.
Gli individui eleggibili per U-ACTIVATE includevano pazienti con UC che hanno avuto una risposta clinica negli studi di induzione ed erano entrati nel periodo di mantenimento dello studio U-ACHIEVE (e avevano completato o avevano avuto una perdita di risposta), o non avevano avuto una risposta clinica al termine dello studio di induzione di fase 2b U-ACHIEVE.
La risposta clinica è stata definita come una diminuzione rispetto al basale del punteggio Mayo adattato pari o superiore a 2 punti e pari o superiore al 30% rispetto al basale, più una diminuzione del sottopunteggio del sanguinamento rettale (RBS) maggiore o uguale a 1 o un RBS assoluto minore o pari a 1 entro la fine della fase di trattamento
La perdita di risposta durante il mantenimento è stata definita come punteggio parziale della frequenza delle feci (SFS) e punteggio RBS ciascuno di almeno 1 punto in più rispetto al valore di fine inserimento in 2 visite consecutive, o almeno un SFS o un RBS di almeno 1 punto superiore al valore di fine induzione in 2 visite consecutive, associato ai sintomi di progressione della malattia.
Popolazioni di pazienti
La popolazione A erano i pazienti che hanno seguito un intero trattamento comprensivo di esposizione ed eventi durante l’induzione, il mantenimento o l’LTE. Questa popolazione comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto UPA 45 mg con 8 o 16 settimane di induzione e classificati in base alla dose primaria ricevuta durante il mantenimento o LTE (placebo, UPA 15 mg o UPA 30 mg).
La popolazione B erano i responder all’induzione di UPA 45 mg che sono entrati nella fase di mantenimento insieme ai dati da qualsiasi ulteriore esposizione UPA per coloro che erano passati a LTE mantenendo la stessa dose in doppio cieco di UPA 15 mg o UPA 30 mg.
I tassi di esposizione e di eventi presentati sono solo dagli studi di mantenimento e LTE (nessuno dall’induzione). La popolazione C erano i pazienti che hanno ricevuto qualsiasi dose di UPA durante gli studi di induzione, mantenimento o LTE. Questa analisi ha incluso un totale di 1308 pazienti, che rappresentano 2350 anni-paziente di esposizione all’UPA per la popolazione C (qualsiasi trattamento UPA). La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (61,9%) e bianca (69,8%); l’età media era di 42,8 anni.
Sicurezza
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) sono stati definiti come eventi avversi (AE) con una data di insorgenza posteriore alla prima dose del farmaco in studio e fino a 30 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio fino al cut-off dei dati del 13 dicembre 2021.
Per la popolazione B, questo include anche gli eventi avversi segnalati fino al giorno prima del cambio di dose nei pazienti che avevano ricevuto terapia di salvataggio o fino alla data del cut off durante lo studio LTE.
I TEAE di particolare interesse sono stati prespecificati sulla base di studi precedenti con UPA o altri inibitori JAK e comprendono infezioni gravi, herpes zoster, tumori maligni, eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) ed eventi tromboembolici venosi (TEV).
I tassi di eventi di TEAE e TEAE di particolare interesse sono stati calcolati per ogni sequenza/gruppo di trattamento dalle popolazioni di sicurezza. I tassi di eventi sono presentati come tassi di eventi aggiustati per l’esposizione (EAER), definiti come eventi per 100 anni-paziente; gli eventi che tipicamente si verificano come una singola istanza sono presentati come tassi di incidenza aggiustati per l’esposizione, definiti come il numero di pazienti con almeno 1 evento per 100 anni-paziente.
I tassi di eventi e gli anni-paziente sono stati calcolati dalla prima dose di UPA ricevuta durante l’induzione fino all’ultima dose ricevuta nello studio di mantenimento o LTE, o la data di cut off per i pazienti nello studio LTE.
Per la popolazione B, il periodo di tempo per il calcolo degli anni-paziente è la prima dose di UPA nel programma di studio di mantenimento fino all’ultima dose di UPA ricevuta, 1 giorno prima del cambio di dose o data limite del 13 dicembre 2021.
Risultati
Nei gruppi di trattamento, i TEAE gravi, i TEAE severi, i TEAE che hanno portato all’interruzione dell’UPA, i TEAE con ragionevole possibilità di essere correlati all’UPA o i TEAE che hanno portato alla morte erano numericamente simili in tutte le sequenze di trattamento con UPA ed erano coerenti con i dati riportati in precedenza in UC e altre indicazioni approvate.
Gli EAER di infezioni gravi, herpes zoster, neutropenia, disturbi epatici e aumento della creatina fosfochinasi erano numericamente più alti con UPA 15 mg e 30 mg rispetto al placebo ed è stato visto anche un aumento della creatina fosfochinasi con UPA 30 mg vs UPA 15 mg. Anche questi dati erano coerenti con le precedenti analisi in UC e altri studi per indicazioni approvate.
L’EAER dell’anemia era numericamente inferiore con UPA 30 mg rispetto a UPA 15 mg e placebo. Da notare che non sono state osservate differenze notevoli negli EAER di eventi cardiovascolari avversi maggiori, eventi tromboembolici venosi o tumori maligni (escluso il cancro della pelle non melanoma).
In conclusione, gli autori evidenziano che l’uso a lungo termine di upadacitinib 15 o 30 mg in pazienti con colite ulcerosa che continuano a beneficiare di una terapia prolungata che rappresentava 2.350,2 PY di esposizione è risultato ben tollerato. Il profilo di sicurezza in corso dell’UPA è coerente con le analisi precedenti, senza che siano stati identificati nuovi segnali di sicurezza rispetto alle precedenti analisi dopo 52 settimane di terapia di mantenimento, o altre indicazioni immuno-mediate per le quali l’UPA è approvato.
Remo Panaccione et al., Long-Term Safety of Upadacitinib in Ulcerative Colitis: Update Including Data from a Phase 3, Open-label, Extension Study (U-ACTIVATE).
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