Le gasdermine (GSDM) sono coinvolte in diversi processi biologici nell’insorgenza di patologie a livello gastrointestinale
È stata pubblicata pochi giorni fa su Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology un’importante revisione sistematica della letteratura che ha coinvolto ricercatori italiani ed americani e da cui emerge l’importanza di una famiglia di proteine, le gasdermine (GSDM), coinvolte in diversi processi biologici, nell’insorgenza di patologie a livello gastrointestinale. Queste proteine potrebbero diventare un importante marker predittivo e prognostico e anche un target di possibili terapie.
La prima gasdermina è stata identificata più di 20 anni fa, nel 2000, quando si pensava fosse associata a diverse problematiche tra cui asma, alopecia, cancro etc. Nel 2015 è emerso il loro ruolo nella morte cellulare per piroptosi, processo di morte cellulare che di solito è causato da infezioni e provoca un’eccessiva infiammazione nel corpo; infatti, la gasdermina agirebbe aprendo i pori dilatati nella membrana cellulare e destabilizzerebbe la cellula portandola a morte dopo una serie di reazioni biochimiche.
Negli anni si è fatta strada la teoria del coinvolgimento delle GSDM nella patogenesi gastrointestinale come infezioni enteriche, patologie oncologiche e disordini intestinali mucosali immuno mediati tra cui le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD).
Tuttavia, con questo aumento delle conoscenze, sono sorte diverse questioni importanti e controverse riguardanti la biologia di base delle GSDM e il suo ruolo negli stati di salute e di malattia.
Questi includono domande critiche incentrate sulle funzioni litiche dipendenti da GSDM rispetto a quelle non litiche, le attività biologiche delle proteine scisse rispetto a quelle a lunghezza intera, i ruoli differenziali delle cellule immunitarie della mucosa che esprimono GSDM rispetto alle cellule epiteliali e se i GSDM promuovono effetti patogeni o protettivi durante specifiche fasi della malattia.
In questa revisione gli autori forniscono un riepilogo completo e un’interpretazione dell’attuale letteratura sulla biologia del GSDM, concentrandosi in particolare sul tratto gastrointestinale, evidenziando le principali questioni controverse e le loro implicazioni cliniche e affrontando le future aree di ricerca per svelare i ruoli specifici di questa intrigante, ma enigmatica, famiglia di proteine.
Cosa sono le gasdermine?
Le gasdermine sono proteine leganti i lipidi coinvolte in diversi processi biologici; cinque membri (da GSDMA a GSDME) fungono da fattori principali nella salute e malattia gastrointestinale. Le GSDM sono principalmente note come mediatori della piroptosi; tuttavia, le prove supportano altri ruoli, tra cui il rilascio non litico di citochine infiammatorie, la regolazione delle funzioni cellulari vitali e gli effetti battericidi mirati.
I percorsi di attivazione delle GSDM a lunghezza intera non sono completamente compresi. Sono stati individuati due percorsi principali per le GSDM scisse: caspasi-dipendente (con o senza il coinvolgimento dell’inflammasoma) e indipendenti dalla caspasi (che richiedono diverse proteasi).
I GSDM possono bersagliare cellule umane (immuni e non immuni) e/o cellule batteriche. Le funzioni GSDM possono essere classificate schematicamente come formatrici di pori (ovvero, piroptosi e rilascio di citochine) e non poriformi (inclusi proliferazione cellulare e rilascio di citochine indipendente dai pori). L’attivazione di GSDM può verificarsi in modo acuto (con conseguente piroptosi o riparazione definitiva della membrana) o cronicamente (con formazione continua di pori controbilanciata da meccanismi di riparazione). All’interno delle cellule eucariotiche, i GSDM possono riscontrarsi in luoghi diversi: intracitoplasmatico o nucleare, o legato alle membrane lipidiche (cioè plasma o membrane di organelli).
Gasdermina e patologie gastrointestinali
Il contributo di ciascuna GSDM alla salute e nella malattia gastrointestinale è inequivocabile, sebbene ambiguo, con segnalazioni sia di promozione che di protezione da tumori gastrointestinali, infezioni e disturbi immuno-mediati.
Gli autori della revisione riportano diversi studi ed analisi che hanno messo in luce il collegamento tra la gasdermina e le malattie gastrointestinali. Non è nostro scopo citare tutti i lavori ed approfondire i meccanismi ma riportare le più importanti associazioni che sono state evidenziate.
“I dati attualmente a disposizione riguardo la funzione di questa famiglia di proteine hanno evidenziato come le gasdermine possano svolgere svariati ruoli a livello dell’apparato gastrointestinale. Allo stesso modo, la direzione della ricerca in questo settore si sta volgendo sia a livello di scienza di base, per una miglior caratterizzazione delle funzioni delle gasdermine, sia in campo traslazionale, per studiare i loro diversi fenotipi funzionali, sia a livello clinico, per valutare il ruolo delle stesse come biomarkers diagnostici, prognostici o predittivi, o come targets terapeutici” sottolinea il prof. Alessandro Armuzzi, responsabile del Centro IBD dell’Istituto Clinico Humanitas di Rozzano e professore ordinario di gastroenterologia presso la Humanitas University e attuale Segretario della European and Colitis Organisation (ECCO).
Queste proteine sono ad esempio coinvolte in due importanti processi del tratto GI: coagulazione e differenziazione cellulare.
Le gasdermine, inoltre, facilitano le interazioni ospite-batteri all’interno dell’intestino e la formazione dei pori di GSDM è un processo strettamente regolato durante le infezioni. Controllare l’attivazione può aiutare a combattere un’infezione, mentre un’attivazione eccessiva può produrre effetti dannosi.
Durante il decorso della malattia infiammatoria intestinale (IBD), le GSDM espresse sia nelle cellule epiteliali che in quelle immunitarie sono fondamentali nella regolazione dell’infiammazione.
Nelle cellule epiteliali intestinali (IEC), GSDMB a lunghezza intera (FL) promuove la riparazione epiteliale. Al contrario, GSDMD-FL media il rilascio di IL-1β che alimenta l’infiammazione intestinale.
Inoltre, la piroptosi delle IEC dipendente da GSDM è patogena nelle IBD, causando la perdita dell’integrità della mucosa (uccidendo le cellule epiteliali) e mediando il rilascio di mediatori infiammatori.
Il GSDMD scisso derivato dai macrofagi ha un ruolo ambiguo, descritto da un lato come promuovente la colite e dall’altro nel proteggere da essa.
Prove preliminari suggeriscono potenziali applicazioni delle GSDM nella pratica gastrointestinale clinica, ma indagini future dovranno evidenziare come poterle utilizzare come biomarcatori predittivi o prognostici e/o bersagli terapeutici specifici.
In conclusione, esistono lacune di conoscenza e controversie nella biologia delle GSDM riguardo alle loro funzioni di piroptosi e non e ai percorsi di segnalazione associati, alle attività biologiche delle forme a lunghezza intera e ai loro ruoli nelle cellule immunitarie e non immunitarie che andranno adeguatamente indagate in prossimi studi considerate le importanti applicazioni sia come biomarcatori ma soprattutto nella ricerca di nuovi trattamenti.
Giuseppe Privitera et al., The gasdermin protein family: emerging roles in gastrointestinal health and disease Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2023 Feb 13.
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