Mieloma multiplo: le cellule CAR T idecabtagene vicleucel (ide-cel) mostrano un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione
I pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato/refrattario dopo almeno due ma non più di quattro linee terapeutiche, trattati con le cellule CAR T idecabtagene vicleucel (ide-cel) mostrano un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS), che risulta triplicata, rispetto ai pazienti trattati con regimi standard. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 3 KarMMa-3, presentati al 5° European EMBT-EHA CAR T-cell Meeting e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
Infatti, con un follow-up mediano di 18,6 mesi (range: 0,4-35,4), nel braccio trattato con ide-cel la PFS mediana è risultata di 13,3 mesi (IC al 95% 11,8-16,1), a fronte di 4,4 mesi (IC al 95% 3,4-5,9) nel braccio trattato con una terapia standard, differenza che si traduce in una riduzione del 51% del rischio di progressione della malattia o decesso nel braccio trattato con le CAR-T (HR 0,49; IC al 95% 0,38-0,65; P < 0,0001).
«Nelle prime linee di trattamento del mieloma multiplo, si ricorre spesso a regimi che includono agenti immunomodulatori, inibitori del proteasoma e anticorpi monoclonali anti-CD38» ha spiegato la prima firmataria dello studio, Paula Rodriguez-Otero, della Clinica Universidad de Navarra, di Pamplona, in Spagna. «Questo fa sì che vi siano molti pazienti con malattia recidivata/refrattaria che sono già stati esposti a queste tre classi di farmaci e che hanno quindi urgente bisogno di nuove opzioni terapeutiche. I risultati dello studio KarMMa-3 su ide-cel dimostrano chiaramente il beneficio di un utilizzo più precoce di una terapia con cellule CAR T, in grado di fornire ai pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario una sopravvivenza libera da progressione più lunga rispetto agli attuali regimi standard».
«Il beneficio di PFS è stato riscontrato anche in diversi sottogruppi e, cosa rilevante, nei pazienti a rischio elevato, cioè quelli più anziani, con anomalie citogenetiche ad alto rischio, con un elevato carico tumorale o con la presenza di malattia extramidollare», ha aggiunto l’autrice.
Le CAR-T ide-cel
Ide-cel è una terapia a base di cellule CAR-T dirette contro un nuovo bersaglio terapeutico per il mieloma multiplo, l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA).
Nel 2021 le CAR-T ide-cel sono state approvate dall’Fda e dall’Ema per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, rispettivamente dopo almeno quattro o tre linee di terapia precedenti, tra cui un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo monoclonale anti-CD38, sulla base dei dati dello studio di fase 2 KarMMa (NCT03361748).
Con lo studio KarMMa-3 gli sperimentatori hanno voluto valutare l’efficacia e la sicurezza della terapia di ide-cel rispetto ai regimi standard in pazienti con mieloma multiplo recidivato già trattati con da due a quattro linee di terapia e risultati refrattari all’ultimo regime terapeutico.
Studio KarMMa-3
KarMMa-3 (NCT03651128) è uno studio randomizzato, controllato, in aperto, condotto in 49 centri di 12 Paesi, tra cui anche l’Italia.
I soggetti arruolati dovevano avere almeno 18 anni, aver ottenuto una risposta ad almeno un precedente regime di trattamento, presentare un performance status ECOG pari a 0 o 1, aver riportato al grado 1 o al grado presente al basale tutte le tossicità non ematologiche prodotte da trattamenti precedenti e disporre di un accesso vascolare adeguato per la leucaferesi.
I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con ide-cel (254 pazienti) o uno dei cinque regimi standard (132 pazienti) scelti prima della randomizzazione in base al regime terapeutico più recente del paziente e a discrezione dello sperimentatore. Questi regimi comprendevano daratumumab più pomalidomide e desametasone (43 pazienti), daratumumab più bortezomib e desametasone (7 pazienti), ixazomib più lenalidomide e desametasone (22 pazienti), carfilzomib e desametasone (30 pazienti), o elotuzumab più pomalidomide e desametasone (30 pazienti).
Ai pazienti del braccio ide-cel, dopo linfodeplezione con fludarabina 30 mg/m2 e ciclofosfamide 300 mg/m2 per 3 giorni consecutivi seguiti da 2 giorni senza trattamento, è stata somministrata una singola infusione di ide-cel a una dose target compresa tra 150 × 106 e 450 × 106 cellule T CAR-positive.
I partecipanti sono stati arruolati da maggio 2019 ad aprile 2022, con un cut-off dei dati fissato al 18 aprile 2022 e sono stati stratificati in base a età (<65 contro ≥65 anni), numero di regimi precedenti (due contro tre o quattro) e profilo citogenetico ad alto rischio (presente contro assente o sconosciuto), definito in base alla presenza della traslocazione (t) [4;14], della t[14;16] o di una delezione del cromosoma 17p.
L’endpoint primario era rappresentato dalla PFS, mentre gli endpoint secondari chiave includevano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza globale (OS).
Caratteristiche dei partecipanti bilanciate nei due bracci
Le caratteristiche di base dei pazienti erano generalmente bilanciate nei due bracci e l’età mediana era in entrambi di 63 anni.
Il numero mediano di regimi di trattamento effettuati in precedenza era pari a tre in ciascun braccio. Inoltre, quasi tutti i pazienti (90%) erano refrattari agli immunomodulatori, il 74% agli inibitori del proteasoma e il 95% a daratumumab. Il 65% dei pazienti nel braccio assegnato a ide-cel e il 67% nel braccio trattato con lo standard of care risultavano refrattari a tutte e tre le classi di farmaci standard (pazienti triplo-refrattari).
Infine, presentava un alto rischio citogenetico il 42% dei pazienti del braccio ide-cel e il 46% del braccio di confronto.
Beneficio di PFS delle CAR-T confermato nei sottogruppi
Il trattamento con ide-cel ha prodotto anche un aumento dei tassi di PFS. Infatti, la PFS a 6 mesi è risultata del 73% con le CAR-T contro 40% con lo standard of care, mentre la PFS a 12 mesi è risultata rispettivamente del 55% contro 30%.
Inoltre, il beneficio di PFS associato al trattamento con ide-cel è stato confermato in tutti i sottogruppi prespecificati, indipendentemente dall’età, la razza, il numero di regimi precedenti effettuati e la presenza o meno di anomalie citogenetiche ad alto rischio, di malattia extramidollare, di un elevato carico di malattia o della triplo-refrattarietà.
Tasso di remissione completa superiore di otto volte con ide-cel
Il trattamento con ide-cel ha prodotto anche un miglioramento dell’ORR, che è risultato del 71% nel braccio trattato con queste CAR-T contro 42% nel braccio trattato con i regimi standard (P < 0,001).
Inoltre, il tasso di risposta completa ottenuto con ide-cel è risultato quasi otto volte quello ottenuto con la terapia standard: 39% contro 5%.
Il tempo mediano di risposta è stato di 2,9 mesi (range: 0,5-13,0) con ide-cel e 2,1 mesi (range: 0,9-9,4) con i regimi standard. Inoltre, la durata mediana della risposta è risultata di 14,8 mesi per ide-cel e di 9,7 mesi per gli standard of care.
Fra i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa, quelli che hanno raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD) sono stati il 20% (51 pazienti) nel braccio ide-cel contro l’1% (un solo paziente) nel braccio di confronto.
Infine, i dati di OS erano ancora immaturi al momento del cut-off dei dati.
Sicurezza senza sorprese
Per quanto riguarda la sicurezza, nello studio KarMMa-3 non sono stati osservati nuovi segnali e i risultati sotto questo profilo stati risultati coerenti con quelli degli altri studi su ide-cel.
Il 99% dei pazienti nel braccio ide-cel e il 98% nel braccio dello standard of care ha manifestato almeno un evento avverso di qualsiasi grado, mentre il 93% e il 75%, rispettivamente, ha sviluppato eventi avversi di grado 3/4 e il 14% e il 6%, rispettivamente, eventi di grado 5.
Gli eventi ematologici di qualsiasi grado più comuni sono stati neutropenia (78% dei pazienti nel braccio ide-cel e 44% nel braccio di confronto), anemia (rispettivamente, 66% contro 36%) e trombocitopenia (54% contro 29%).
Più della metà dei pazienti in entrambi i bracci ha sviluppato un’infezione (58% contro 54%). Le infezioni di qualsiasi grado più comuni sono risultate quelle del tratto respiratorio superiore (12% contro 7%) e la polmonite (10% contro 7%). L’incidenza delle infezioni di grado 3/4 è risultata rispettivamente del 24% e 18%, mentre nel 4% e 2% dei pazienti, rispettivamente, si è sviluppata un’infezione di grado 5.
Eventi avversi seri sono stati riportati rispettivamente nel 52% e 38% dei pazienti. Inoltre eventi di grado 5 correlati al trattamento si sono verificati nel 3% dei pazienti trattati con ide-cel e nell’1% di quelli trattati con un regime standard, e il più comune è risultato la sepsi (2% contro 1%).
Sindrome da rilascio di citochine per lo più di grado lieve
L’88% dei pazienti trattati con ide-cel ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualsiasi grado, che nella maggior parte dei casi è stata di grado lieve. Infatti, il tasso di CRS di grado 1/2 è risultato dell’83% e quello di CRS di grado 3 o superiore del 5%, con l’1% dei casi di grado 5.
Il tempo mediano di esordio della CRS è stato di un giorno (range: 1-14) e la sua durata mediana è stata di 3,5 giorni (range: 1-51).
I pazienti deceduti durante lo studio sono stati il 28% nella popolazione Intention-to-treat (il 30% nel braccio di ide-cel e il 26% in quello di confronto) e la causa più comune di decesso è risultata la progressione della malattia (17% in entrambi i bracci).
Possibile utilizzo di ide-cel in linee più precoci
Sebbene le CAR-T ide-cel siano attualmente approvate nell’Unione europea per i pazienti con mieloma multiplo già trattati con almeno tre linee di terapia, e quindi dalla quarta linea in avanti, Rodriguez-Otero ha sottolineato che i risultati dello studio KarMMa-3 potrebbero contribuire ad introdurre questa terapia in setting più precoci.
I risultati del trail «Potrebbero permetterci di utilizzare questa terapia potente nei pazienti che la necessitano perché hanno già esaurito le terapie disponibili, senza dover attendere un momento successivo del percorso terapeutico. Saremmo così in grado di aumentare l’accesso a farmaci potenti per i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario», ha sottolineato l’autrice.
Bibliografia
Rodriguez-Ortero P, et al. Ide-cel or standard regimens in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. Published online February 10, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2213614. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2213614