Ipertensione Arteriosa Polmonare: sotatercept ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi in 8 dei 9 endpoint secondari
Sono stati annunciati i risultati completi dello studio di Fase 3 STELLAR, che ha valutato sotatercept, il nuovo inibitore biologico del segnale dell’attivinadi MSD, in combinazione con una terapia standard per il trattamento di pazienti adulti con Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH) (Gruppo 1 dell’OMS). Sotatercept ha migliorato significativamente l’endpoint primario dello studio ovvero la capacità di esercizio, aumentando la distanza percorsa in 6 minuti (6MWD) di 40,8 metri (95% CI, 27,5-54,1; p<0,001) a 24 settimane rispetto al basale.Inoltre, sotatercept ha dimostrato miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi in otto dei nove endpoint secondari, inclusi miglioramenti nella classe funzionale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (CF OMS) e nelle resistenze vascolari polmonari (PVR). Sotatercept ha ridotto il rischio di morte o di peggioramento clinico dell’84% rispetto al placebo con un follow-up mediano di 32,7 settimane (HR=0,16 [95% CI, 0,08-0,35]; p<0,001).
Il profilo di sicurezza di sotatercept è stato generalmente coerente con quello osservato in studi precedenti con sotatercept. Questi dati sono stati presentati alla 72a sessione scientifica annuale dell’American College of Cardiology insieme al congresso mondiale di cardiologia della World Heart Federation e contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine.
“La PAH è una patologia rara, rapidamente progressiva, debilitante e ad alto rischio di mortalità con un tasso di mortalità a cinque anni del 43%”, ha affermato il dott. Marius Hoeper, Scuola di Medicina di Hannover, Germania, e coordinatore dello studio. “Sotatercept ha dimostrato profondi miglioramenti nell’endpoint primario della distanza percorsa in sei minuti e in molteplici endpoint secondari, inclusi miglioramenti nella classe funzionale dell’OMS e nelle resistenze vascolari polmonari. Questi risultati importanti mostrano il potenziale di sotatercept e l’approccio mirato all’inibizione del segnale cellulare associato all’iperproliferazione vascolare e al rimodellamento patologico per il trattamento della PAH”.“I risultati dello studio di fase 3 STELLAR sono di enorme importanza per medici ePazienti ed evidenziano il ruolo cruciale che sotatercept può svolgere nel migliorare la capacità di esercizio e altre misure significative di esito clinico per i Pazienti con PAH”, ha affermato il dott. Dean Y. Li, presidente di Merck Research Laboratories.
“Questi risultati sono convincenti per la profonda riduzione del rischio di morte o di peggioramento clinico nei Pazienti trattati con sotatercept in aggiunta alla terapia di base. Non vediamo l’ora di discutere questi dati fondamentali con le autorità sanitarie e stiamo lavorando con urgenza per portare questa potenziale nuova opzione terapeutica ai Pazienti”.
STELLAR è il primo studio di Fase 3 a valutare l’efficacia di un inibitore del segnale dell’attivina aggiunto alla terapia standardnegli adulti con PAH. I principali risultati degli endpoint secondari includono:
· La percentuale di Pazienti che hanno ottenuto un miglioramento del parametro multicomponente alla settimana 24 (definito come miglioramento del 6MWD, miglioramento del livello del peptide natriuretico di tipo N-terminale pro-B (NT-proBNP) e miglioramento della CF OMS o mantenimento della CF II OMS) è stato significativamente maggiore con sotatercept rispetto al placebo (38,9% [n=63/163] rispetto a 10,1% [n=16/160]; p<0,001).
· Sotatercept ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa di -234,6 dyn·sec·cm−5 (IC 95%, da -288,4 a -180,8; p<0,001) rispetto al basale alla settimana 24 in PVR – una valutazione della pressione dell’arteria polmonare, pressione di incuneamento arteriolare polmonare e gittata cardiaca rispetto al placebo.
· Sotatercept ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa di -441,6 (IC 95%, da -573,5 a -309,6; p<0,001) rispetto al basale alla settimana 24 nei livelli di NT-proBNP rispetto al placebo.
· I Pazienti trattati con sotatercept avevano una probabilità significativamente maggiore di migliorare e mantenere la CF OMS alla settimana 24 rispetto al placebo. Il 29,4% (n=48/163) dei Pazienti nel gruppo sotatercept ha migliorato la CF OMS rispetto al 13,8% (n=22/160) nel gruppo placebo (p<0,001).
· Sotatercept ha ridotto significativamente gli eventi associati al peggioramento clinico (definito da morte per qualsiasi causa o eventi specifici di peggioramento clinico non fatale). Con un follow-up mediano di 32,7 settimane, 9 Pazienti su 163 nel gruppo sotatercept sono deceduti o hanno manifestato un evento di peggioramento clinico rispetto a 42 Pazienti su 160 nel gruppo placebo (HR=0,16 [IC 95%, da 0,08 a 0,35]; p< 0,001).
· Una percentuale significativamente maggiore di Pazienti trattati con sotatercept ha raggiunto o mantenuto un punteggio di basso rischio secondo il modello francese (raggiungendo o mantenendo tutti e tre i criteri di basso rischio: classe funzionale I o II OMS, distanza percorsa in 6 minuti > 440 metri e livello di NT-proBNP < 300 pg per millilitro) rispetto al placebo (39,5% [n=64/163] rispetto a 18,2% [n=29/160]; p<0,001).
· Negli esiti riportati dai Pazienti utilizzando il questionario PAH-SYMPACT®, i punteggi medi per l’impatto su capacità di esercizio fisico (variazione rispetto al basale: -0,26 [IC 95%, da -0,49 a -0,04]; p=0,010), e sintomi cardiopolmonari (variazione rispetto al basale: -0,13 [IC 95%, da -0,26 a -0,01]; p=0,028) sono stati significativamente ridotti nei Pazienti trattati con sotatercept rispetto al placebo. PAH-SYMPACT® è uno strumento di esito riferito dal Paziente specifico per la malattia. I punteggi di dominio vanno da 0 a 4 con punteggi più alti che indicano una maggiore gravità dei sintomi.
· Il punteggio medio dell’impatto sull’abilità cognitiva/emotiva utilizzando PAH-SYMPACT® non era significativamente diverso tra i Pazienti trattati con sotatercept rispetto al placebo (p=0,156).
Gli eventi avversi osservati (Treatment Emerging Adverse Events – TEAE) si sono verificati nel 90,8% dei Pazienti che hanno ricevuto sotatercept rispetto al 91,9% dei Pazienti che hanno ricevuto placebo, mentre i TEAE gravi sono stati osservati rispettivamente nel 12,9% rispetto al 18,1% dei Pazienti. Gli eventi avversi che si sono verificati più frequentemente con sotatercept rispetto al placebo sono stati eventi di sanguinamento, teleangectasia, aumento dei livelli di emoglobina, trombocitopenia, aumento della pressione sanguigna e vertigini.
Disegno dello studio e dati aggiuntivi dello studio STELLAR
STELLAR (NCT04576988) è uno studio registrativo di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, a gruppi paralleli per valutare la sicurezza e l’efficacia di sotatercept in Pazienti adulti affetti da PAH (Gruppo 1 dell’OMS) trattati con una terapia di base con Classe funzionale dell’OMS (FC) II o III. L’endpoint primario dello studio è la capacità di esercizio, misurata dal cambiamento rispetto al basale alla settimana 24 del 6MWD. Nove endpoint secondari, testati gerarchicamente nel seguente ordine, sono: miglioramento del parametro multicomponente, variazione di PVR, livelli di NT-proBNP, miglioramento di CF OMS, tempo alla morte o peggioramento clinico, punteggio di rischio secondo il modello francese ed i punteggi dei domini del PAH-SYMPACT che hanno valutato l’impatto su capacità di esercizio, sintomi cardiopolmonari e abilità cognitiva/emotiva; tutti sono stati valutati alla settimana 24 tranne il peggioramento clinico, che è stato valutato quando l’ultimo Paziente ha completato la visita alla settimana 24.Lo studio ha arruolato un totale di 323 partecipanti che sono stati randomizzati a ricevere sotatercept (n=163) una volta ogni 3 settimane alla dose di 0,3 mg/kg alla visita 1 e successivamente alla dose di 0,7 mg/kg o placebo (n=160 ) aggiunto alla terapia di base standard della PAH. Le caratteristiche della popolazione in studio erano: età media [± DS] 47,9 ± 14,8 anni; 89% bianchi; 79% donne; la durata media di malattia dalla diagnosi di PAH di 8,8 anni. In totale, 198 dei Pazienti randomizzati (61,3%) ricevevano una triplice terapia e 129 Pazienti (39,9%) ricevevano una terapia con infusione di prostaciclina. Le caratteristiche demografiche e basali erano simili tra i gruppi sotatercept e placebo.Il profilo di sicurezza di sotatercept è stato generalmente coerente con quello osservato nello studio di fase 2 PULSAR. Sette Pazienti (4,4%) nel gruppo placebo e due Pazienti (1,2%) nel gruppo sotatercept sono deceduti durante lo studio fino alla data del cut-off dei dati.
Informazioni sull’Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH)
L’Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH) è una malattia rara dei vasi sanguigni, progressiva e ad alto rischio di mortalità, caratterizzata dalla costrizione delle piccole arterie polmonari e da un’elevata pressione sanguigna nella circolazione polmonare. Si stima che circa 40.000 persone negli Stati Uniti siano affette da PAH. Per molti Pazienti la malattia progredisce rapidamente. La PAH provoca uno sforzo significativo sul cuore, portando ad una limitazione dell’attività fisica, insufficienza cardiaca e ridotta aspettativa di vita. Il tasso di mortalità a 5 anni per i Pazienti con PAH è di circa il 43%.
Informazioni su sotatercept
Sotatercept è un potenziale inibitore biologico del segnale dell’attivina, first in class, in fase di studio per il trattamento della PAH (Gruppo 1 dell’OMS). La PAH è una malattia rara causata, in parte, dall’iperproliferazione delle cellule nelle pareti arteriose del polmone, che porta a restringimento e costrizione anomala dei vasi polmonari. Nei modelli preclinici, sotatercept ha dimostrato di modulare la proliferazione delle cellule vascolari, invertendo il rimodellamento vascolare e del ventricolo destro.
Sotatercept ha ricevuto la designazione di Breakthrough Therapy e Orphan Drug dalla Food and Drug Administration (FDA) e quella di Priority Medicines e Orphan Drug da parte dell’EMA (European Medicines Agency) per il trattamento della PAH.
MSD detiene i diritti di esclusiva su sotatercept nell’area dell’Ipertensione Polmonare grazie all’acquisizione di Acceleron Pharma Inc. Sotatercept è oggetto di un accordo commerciale con Bristol Myers Squibb.