Polmoniti da Covid-19: risultati incoraggianti dalla terapia inalatoria con inibitore galectina-3, ora si attendono trial clinici di maggiori dimensioni
Uno studio di recente pubblicazione su American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine ha documentato la buona tollerabilità, il raggiungimento di concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti e il raggiungimento del target terapeutico di una terapia inalatoria a base di GB0139 nelle polmoniti da Covid-19.
Questi dati iniziali sono ritenuti molto incoraggianti e fanno prevedere la prossima messa a punto di trial clinici di dimensioni numeriche più appropriate per determinare l’efficacia clinica del trattamento in questione.
Razionale e obiettivo dello studio
La galectina-3, una lectina che lega il β-galattosio dei mammiferi, è un importante regolatore dell’omeostasi immunitaria e funge da biomarcatore del danno polmonare. Nella malattia COVID-19, si osserva un aumento della concentrazione di galectina-3 in relazione alla severità di malattia; ciò ha portato a considerare il blocco della galectina-3 come un target terapeutico possibile.
La galectina-3 determina un profilo citochinico proinfiammatorio sistemico e polmonare dopo la coinfezione di pneumococco e virus dell’influenza aviaria H1N1 attraverso l’upregolazione della produzione di IL-1β dei macrofagi e l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3.
E’ stato ipotizzato, pertanto, che il ricorso ad una terapia anti-galectina-3 possa ridurre la secrezione di citochine IL-1, IL-6 e TNF-α da parte dei macrofagi e delle cellule dendritiche e attenuare altre conseguenze infiammatorie associate alla COVID-19, compresa la trombosi causata dall’infiammazione.
GB0139 è un potente inibitore della galectina-3 tiodigalattoside che, in uno studio di fase Ib/IIa, ha soppresso l’espressione della galectina-3 e ridotto i principali biomarcatori plasmatici associati alla progressione della malattia della fibrosi polmonare idiopatica (IPF) mediante somministrazione per via inalatoria.
Questi risultati iniziali hanno suggerito l’ipotesi di un possibile beneficio del trattamento anche per contrastare la patobiologia associata alla SARS-CoV-2 potenziata dalla galectina-3, riducendo così la gravità della COVID-19 e, potenzialmente, lo sviluppo della fibrosi polmonare postvirale.
Di qui il nuovo trial che si è proposto di studiare la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di GB0139 per via inalatoria in pazienti ospedalizzati con polmonite da COVID-19, prima di valutare l’efficacia clinica in studi più ampi. Sono stati esplorati anche gli indici biologici e clinici di efficacia.
Disegno dello studio e risultati principali
DEFINE, questo il nome del trial clinico randomizzato e controllato di fase Ib/IIa appena pubblicato, ha valutato 41 pazienti ricoverati con polmonite da COVID-19 per determinare la sicurezza e la tollerabilità di GB0139 per via inalatoria in questa popolazione di pazienti. Inoltre, i ricercatori hanno valutato le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche della terapia come risultati secondari.
Oltre a ricevere le cure standard, i ricercatori hanno randomizzato 20 pazienti (età media 65,2 anni; 55% uomini) al trattamento anche con 10 mg di GB0139 per via inalatoria due volte al giorno per 48 ore, poi una volta al giorno per 14 giorni o fino alla dimissione, mentre gli altri 21 pazienti (età media 65 anni; 57,1% uomini) sono stati sottoposti solo a trattamento standard.
Entrambi i gruppi di pazienti hanno sperimentato un numero simile di eventi avversi (AE), 40 in totale nel gruppo GB0139 e 35 nel gruppo sottoposto a cure standard, con una proporzione comparabile di pazienti in ciascun gruppo che ha sperimentato un AE qualsiasi (70% vs. 57,1%).
In un paziente randomizzato a trattamento con GB0139 si sono verificati AE gravi – tra cui ostruzione dell’intestino tenue, sovradosaggio di paracetamolo e peggioramento dell’iponatriemia, tutti considerati non correlati al trattamento – rispetto a nessun paziente del gruppo randomizzato solo a trattamento standard.
Cinque pazienti trattati con GB0139 hanno riportato eventi AE di gravità lieve che i ricercatori ritenevano potessero essere collegati al farmaco inalatorio, tra cui un caso isolato di prolungamento dell’intervallo QT corretto all’ECG senza aritmia (risoltosi spontaneamente), nausea, mal di gola, mughetto orale e perdita di capelli.
Tuttavia, i ricercatori hanno anche osservato che nessuna di queste reazioni avverse era stata documentata in precedenza in oltre 400 pazienti con IPF che erano stati trattati con GB0139.
Inoltre, nessuno dei quattro decessi rilevati nel gruppo di pazienti trattati con GB0139 è stato ritenuto correlato al farmaco.
Outcome secondari e biomarcatori
I ricercatori hanno registrato le concentrazioni plasmatiche di GB0139 in tutti i pazienti dopo l’esposizione al farmaco candidato; un’analisi post-hoc della concentrazione sierica media di galectina-3 nei giorni da 2 a 7 ha mostrato una riduzione significativa di questo parametro rispetto al gruppo di pazienti sottoposti a trattamento standard (P =0,0099).
Per quanto riguarda i biomarcatori dell’infiammazione, un’analisi post-hoc ha mostrato che il gruppo GB0139 mostrava tassi di riduzione di entità maggiore, rispetto al gruppo sottoposto a trattamento standard, dei livelli di proteina C-reattiva, lattato deidrogenasi, rapporto neutrofili/linfociti e CXCL10.
Inoltre, il gruppo randomizzato a trattamento con GB0139 si è caratterizzato anche per concentrazioni costantemente basse di D-dimero, un tasso maggiore di declino delle concentrazioni plasmatiche del rapporto fibrinogeno/piastrine e un aumento della conta piastrinica.
Da ultimo, i pazienti randomizzati a trattamento con GB0139 presentavano anche concentrazioni ridotte di YKL-40, un biomarcatore di fibrosi.
I ricercatori hanno però anche osservato che i pazienti sottoposti a trattamento standard si connotavano per un numero maggiore di giorni liberi da ossigenoterapia rispetto ai pazienti trattati con GB0139 (29/86 contro 19/123; rate ratio = 0,45).
Riassumendo
In conclusione, “…nonostante la ridotta numerosità del campione di pazienti, lo studio suffraga il potenziale terapeutico derivante dall’inibizione di galectina-3 nel trattamento dei pazienti Covid-19 – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro”.
“Per quanto il trial non avesse la potenza statistica necessaria per valutare l’efficacia – hanno aggiunto – i dati hanno mostrato la capacità di GB0139 di indurre una riduzione maggiore dei tassi di concentrazioni dei biomarcatori infiammatori e fisiologici associati con la severità della malattia Covid-19 rispetto a quanto osservato con il solo trattamento standard”.
Bibliografia
Gaughan EE et al. An Inhaled Galectin-3 Inhibitor in COVID-19 Pneumonitis: A Phase Ib/IIa Randomized Controlled Clinical Trial (DEFINE). Am J Respir Crit Care Med. 2023 Jan 15;207(2):138-149. doi: 10.1164/rccm.202203-0477OC. PMID: 35972987; PMCID: PMC9893334.
Leggi