Secondo lo studio di fase 3 GRAPHITE, vedolizumab aggiunto alla profilassi standard può prevenire la GVHD intestinale acuta post-trapianto allogenico
Nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche da donatore senza vincoli di parentela con il ricevente, il trattamento con vedolizumab aggiunto a un regime di profilassi standard è più efficace del placebo (più la profilassi standard) nel prevenire la malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) intestinale acuta nei 180 giorni successivi al trapianto, a fronte di un profilo di tollerabilità analogo. Lo evidenziano i primi risultati dello studio di fase 3 GRAPHITE presentati di recente ai Transplantation & Cellular Therapy Meetings, a Orlando.
Infatti, nel braccio trattato con vedolizumab il tasso di sopravvivenza libera da GVHD del tratto intestinale acuta entro 180 giorni dal trapianto allogenico è risultato dell’85,52%, a fronte del 70,85% nel braccio trattato con il placebo (HR 0,45; IC al 95% 0,27-0,73; P < 0,001).
«Vedolizumab aggiunto a un regime standard basato su inibitori della calcineurina è risultato più efficace rispetto alla sola profilassi (più un placebo) nel prevenire la GVHD del tratto intestinale dopo un trapianto allogenico da donatore non imparentato», ha dichiarato Yi-Bin Chen, del Massachusetts General Hospital, che ha presentato i dati al convegno. «Come parte del regime di profilassi della GVHD, il suo profilo di sicurezza è risultato paragonabile al placebo, senza che siano stati identificati nuovi segnali», ha aggiunto.
GVHD acuta complicanza ancora frequente dopo il trapianti allogenico
La GVHD acuta è ancora frequente dopo un trapianto allogenico di cellule staminali e, nonostante siano stati fatti progressi nella profilassi e nel trattamento della patologia, si stima che dal 40 al 70% dei pazienti sottoposti al trapianto svilupperà una GVHD acuta di grado da 2 a 4, ha spiegato Chen.
Per il loro studio, gli autori sono partiti dalla osservazione che vedolizumab nella profilassi della GVHD acuta è stato valutato in piccoli studi, con risultati non omogenei.
Vedolizumab
Vedolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega all’integrina gastrointestinale alfa-4-beta-7 (α4β7) con azione selettiva sulla migrazione linfocitaria intestinale.
Bloccando l’integrina α4β7, vedolizumab inibisce il legame di questa proteina con la sua molecola di adesione cellulare (MAdCAM-1), espressa nei vasi sanguigni e nei linfonodi del tratto gastrointestinale. In questo modo il farmaco impedisce il passaggio dei linfociti dal circolo sanguigno alla parete intestinale durante il processo infiammatorio, esercitando così un’azione di prevenzione della GVHD acuta.
Attualmente, l’agente è approvato per il trattamento della colite ulcerosa e della malattia di Crohn.
Lo studio GRAPHITE
Lo studio GRAPHITE (NCT03657160) è un trial multicentrico internazionale (94 centri coinvolti), randomizzato, in cui si sono valutate sicurezza ed efficacia di vedolizumab rispetto al placebo per la prevenzione della GVHD acuta intestinale.
Da febbraio 2019 a maggio 2022 sono stati arruolati nello studio 343 pazienti, sottoposti a un primo trapianto allogenico da donatore non imparentato, per il trattamento di neoplasie ematologiche. I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con vedolizumab 300 mg per via endovenosa (169 pazienti) o placebo (169 pazienti) il giorno prima dell’esecuzione del trapianto. Tutti i pazienti sono stati poi trattati con un regime standard di profilassi della GVHD con un inibitore della calcineurina e metotrexato o micofenolato mofetile i giorni 13, 41, 69, 97, 125 e 153 successivi al trapianto.
La sopravvivenza libera da GVHD intestinale acuta, analizzata fino al giorno 180 dopo il trapianto, rappresentava l’endpoint primario del trial.
Nel braccio vedolizumab tutti i 169 pazienti sono stati valutati per la sicurezza e 168 per l’efficacia, mentre nel braccio placebo sono stati valutati per la sicurezza e l’efficacia 165 pazienti.
Le caratteristiche dei pazienti
I partecipanti dovevano avere almeno 12 anni ed essere stati sottoposti a un primo trapianto di cellule staminali allogenico per il trattamento di patologie oncoematologiche. Erano ammessi donatori non imparentati con antigene leucocitario umano identico (HLA) (8/8) o con un singolo mismatch (7/8) a livello di HLA-A, -B e -C e HLA-DRB1.
I pazienti dei due bracci avevano caratteristiche al basale simili.
L’età mediana era di 53 anni (range: 19-74) nel braccio sperimentale e di 55 anni (range: 16-74) nel braccio placebo. In entrambi i bracci la maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (61,3% e 64,2%, rispettivamente, nel braccio vedolizumab e placebo) e la leucemia mieloide acuta era la malattia primaria più rappresentata (43,5% e 43,6%). Inoltre, i pazienti avevano per lo più un performance status ECOG pari a 1 (53,0% e 52,4%) ed erano stati sottoposti a un trapianto di cellule staminali da sangue periferico (83,9% e 86,6%) da donatori con compatibilità di HLA 8/8 (90,5% e 90,9%). Infine, erano in remissione completa il 71,4% e l’84% dei pazienti, rispettivamente, nei bracci vedolizumab e placebo.
Incidenza della GVDH acuta inferiore con vedolizumab
I pazienti che hanno sviluppato una GVHD intestinale acuta di stadio da 2 a 4 sono stati il 2,4% nel braccio sperimentale contro l’8,5% nel braccio di controllo, mentre la percentuale di decessi è stata rispettivamente del 7,1% contro 9,7%.
Il risultato è stato significativamente a favore di vedolizumab anche quando gli autori hanno escluso dall’analisi i pazienti con GVHD intestinale di grado clinico 0: infatti, la percentuale di pazienti che hanno sviluppato una GVHD gastrointestinale entro il 180° giorno successivo al trapianto allogenico è risultata del 13% nel braccio sperimentale, a fronte del 27,3% nel braccio placebo (HR 0,44; IC al 95% 0,27-0,73; P = 0,001).
Vedolizumab superiore anche per gli endpoint secondari
I risultati di vedolizumab in termini di endpoint primario sono stati superiori a quelli del placebo indipendentemente dalla terapia di condizionamento, dal regime di profilassi e dall’inibitore della calcineurina utilizzati o dalla HLA-compatibilità.
Inoltre, vedolizumab è risultato significativamente superiore al placebo anche per i principali endpoint secondari, tra cui la sopravvivenza libera da GVHD intestinale acuta e da recidive (20,8% nel braccio sperimentale contro 33,9% nel braccio placebo; P = 0,0043), la sopravvivenza libera da libera da eventi di GVHD acuta di grado C-D (20,8% contro 31,5%; P = 0,0204) e la mortalità non legata a recidive (6,0% contro 11,5%; P = 0,0668).
Il farmaco sperimentale è risultato superiore al placebo anche in termini di sopravvivenza globale (10,1% contro 15,2%; P = 0,1458) e sopravvivenza libera da eventi da GVHD acuta di grado B-D (33,3% contro 46,7%; P =0,0105). Infine, il risultato di sopravvivenza libera da GVHD intestinale acuta e da recidive ha favorito vedolizumab anche dopo aver escluso i pazienti con GVDH di grado clinico 0 (20,2% contro 32,7%; P = 0,0062).
Profilo di sicurezza senza sorprese
Tutti i pazienti di entrambi i gruppi hanno manifestato eventi avversi di qualsiasi grado. Gli eventi di grado 3 o superiore hanno avuto una frequenza del 92,3% nel braccio sperimentale e 89,1% nel braccio di controllo, mentre eventi di grado 3 o superiore correlati al farmaco si sono verificati rispettivamente nell’11,5% e 10,7% dei pazienti.
Eventi avversi che hanno richiesto l’interruzione del farmaco si sono manifestati nel 26,0% dei pazienti trattati con vedolizumab e nel 30,9% dei controlli. In particolare, gli eventi seri che hanno richiesto l’interruzione si sono verificati in egual misura nei due bracci (23,1% contro 23%) ed eventi seri correlati al farmaco sono stati segnalati rispettivamente nel 6,5% e 8,5% dei pazienti.
In ultimo, ha sviluppato infezioni serie il 74% dei pazienti del braccio vedolizumab contro il 67,3% nel braccio placebo, reazioni di ipersensibilità/sito di iniezione rispettivamente il 79,3% contro 82,4% e lesioni epatiche il 40,2% contro 41,8%.
Necessari ulteriori studi per definire meglio il ruolo di vedolizumab
Alla luce dei risultati positivi dello studio GRAPHITE nella prevenzione specifica della GVHD intestinale, Chen ha affermato che vedolizumab dovrebbe essere valutato in combinazione con ciclofosfamide nel post-trapianto.
Lo sperimentatore ha poi aggiunto che vedolizumab necessita di ulteriori valutazioni per definire il suo ruolo ottimale nel trattamento della patologia. «Dovremmo condurre ulteriori analisi, come esaminare lo stadio massimo della GVHD gastrointestinale per capire meglio l’impatto dei risultati presentati e forse anche l’impatto sulla GVHD cronica», ha commentato Chen.
«Come abbiamo visto di recente e anche in occasione di questo incontro, non è chiaro come inserire questo e gli altri agenti nuovi nel panorama della prevenzione della GVHD in rapida evoluzione», ha aggiunto l’autore.
Bibliografia
Y.B Chen, et al. Vedolizumab for prophylaxis of lower gastrointestinal (GI) acute graft-versus-host disease (aGvHD) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) from unrelated donors: results of a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study (GRAPHITE). 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings; abstract LBA2. https://tandem.confex.com/tandem/2023/meetingapp.cgi/Paper/22423