Quasi tutti i pazienti con diagnosi di cancro devono sopportare il dolore cronico generato da interventi chirurgici, trattamenti o effetti collaterali come fratture
Quasi tutti i pazienti con diagnosi di cancro devono sopportare il dolore cronico generato da interventi chirurgici, trattamenti o effetti collaterali come fratture. Tra il 30% e il 50% dei pazienti sottoposti a terapia con intento curativo e il 75-90% dei pazienti con malattia avanzata soffre di dolore cronico forte abbastanza da richiedere una terapia con oppioidi. Una review pubblicata su Frontiers in Pain Research spiega in dettaglio questa tipologia di dolore, i trattamenti attuali e quelli che potranno arrivare.
Il dolore è il disturbo più comune che porta a visite al pronto soccorso da parte di pazienti con cancro e oltre un terzo dei pazienti a cui è stato diagnosticato un cancro sperimenterà un dolore sottotrattato.
Questo dolore spesso consiste in un dolore di fondo con riacutizzazioni acute, con picchi più volte al giorno che possono essere spontanei o evocati in aree di anomalia sensoriale. Il dolore spontaneo può essere costante o fluttuante, oppure può essere dominato da una giustapposizione di parossismi di dolore di breve durata intervallata da intervalli senza dolore o dolori di fondo meno intensi.
Sono frequentemente riportate anche parestesie e disestesie.
Interventi personalizzati e mirati hanno rivoluzionato il trattamento del cancro e i tassi di sopravvivenza sono notevolmente migliorati negli ultimi decenni.
Ciò nonostante, un’efficace gestione del dolore rimane un problema per i pazienti con diagnosi di cancro e il problema continua a crescere con l’invecchiamento della popolazione.
Le linee guida dell’Organizzazione mondiale della sanità per la gestione attuale del dolore sono generalizzate per diverse gravità del dolore, ma non riescono ad affrontare l’eterogeneità dei meccanismi nei pazienti con diversi tipi di cancro, stadi della malattia e piani di trattamento.
Le suddette linee guida prevedono l’utilizzo di analgesici da banco nel passaggio 1, “debole”; gli oppioidi (come la codeina) vengono intensificati nella fase 2, seguiti dall’uso di oppioidi “forti” nella fase 3 per il trattamento del dolore da moderato a grave. Dalle linee guida i clinici sono invitati a considerare metodi di gestione del dolore non farmacologici nella fase 4.
Gli analgesici non oppioidi includono il paracetamolo e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS); il vantaggio della terapia combinata FANS/oppioidi è a riduzione delle prescrizioni complessive di oppioidi, ma i dati sulla loro efficacia sono contrastanti. Le terapie adiuvanti includono antidepressivi, come duloxetina e anticonvulsivanti come gabapentin e pregabalin, che sono analgesici di prima o seconda linea per altre condizioni di dolore cronico, tra cui neuropatie dolorose.
Analgesici adiuvanti, opzioni terapeutiche integrative come l’agopuntura, così come interventi (ad esempio, blocco nervoso ed epidurale o analgesici intratecali) possono essere presi in considerazione in qualsiasi fase della gestione del dolore anche se non sono elencati nella scala dell’OMS.
Rimane un dibattito continuo sull’idoneità di queste raccomandazioni generalizzate dell’OMS di adeguatezza a gestire il dolore in un gruppo eterogeneo di pazienti che hanno una diagnosi di cancro.
In questa revisione sono stati riassunti i modelli preclinici degli stati di dolore oncologico, con particolare attenzione al dolore osseo indotto da cancro e dolore associato alla chemioterapia.
Gli autori forniscono una panoramica di come i modelli preclinici possano ricapitolare aspetti del dolore e della disfunzione sensoriale che si osservano in pazienti con dolore osseo persistente indotto da cancro o dolore neuropatico dopo chemioterapia.
Considerando il sistema nervoso periferico e centrale vengono discussi i meccanismi di sistema del dolore da cancro, insieme ai principali fattori cellulari e mediatori molecolari che sono stati evidenziati in modelli animali di dolore da cancro.
Questi includono interazioni tra cellule neuronali, cellule tumorali e cellule non neuronali nel microambiente tumorale.
Una seconda parte della revisione punta a evidenziare gli interventi farmacologici per lenire questo dolore. Gli autori evidenziano che l’efficacia della gestione del dolore nel cancro è limitata da aspetti multidimensionali della fisiopatologia del cancro, come la localizzazione diffusa di metastasi, eventi scheletrici (SRE) o gravi effetti collaterali sistemici causati dal trattamento chemioterapico.
Gabapentinoidi e antidepressivi sono comuni trattamenti di prima e seconda linea per il trattamento delle sindromi dolorose neuropatiche e sono indicati anche per il dolore oncologico, ma sarebbero preferibili farmaci che agiscono sulla periferia a causa dei meccanismi coinvolti nell’inizio del dolore e la sensibilizzazione afferente primaria. Il vantaggio di mirare al sistema nervoso periferico sta nell’eliminare gli effetti collaterali centrali.
Gli oppioidi rimangono la principale opzione terapeutica per il dolore da cancro intrattabile agendo sul sistema nervoso periferico e centrale. Gli oppioidi forti a rilascio immediato sono raccomandati come farmaci di salvataggio per episodi di dolore episodico intenso. Tuttavia, studi preclinici suggeriscono che la morfina è meno efficace nel trattamento del dolore nel cancro alle ossa rispetto ad altre condizioni dolorose. In alcuni casi la morfina può anche accelerare l’insorgenza di dolore e facilitare il riassorbimento osseo e le fratture.
I farmaci che mirati al riassorbimento osseo vengono utilizzati soprattutto in caso di metastasi; bifosfonati e denosumab sono molecole mirate agli osteoclasti che inibiscono il riassorbimento osseo.
Per quanto riguarda gli anti-NGF è appena terminato uno studio di fase 2 che indaga l’efficacia analgesica di tanezumab come terapia aggiuntiva a un farmaco oppioide nei pazienti con dolore osseo metastatico. Come altri studi randomizzati ha dimostrato che il tanezumab ha maggiore efficacia analgesica nei pazienti con uso di oppioidi al basale inferiore e/o dolore basale più elevato. Sebbene tanezumab abbia potenziale analgesico per i pazienti con artrosi, non ha ottenuto l’approvazione della FDA a causa della sicurezza riguardo il collegamento dell’uso di inibitori del NGF ai danni accelerati all’articolazione.
Gli autori mostrano l’effetto su questo dolore di molecole attive sulle endoteline e sull’ATP da studi preclinici evidenziando che per una migliore comprensione dei meccanismi specifici degli stati di dolore da cancro è necessario evidenziare nuovi obiettivi per il sollievo dal dolore. Modellare l’eterogeneità della disfunzione sensoriale tra diversi tipi di dolore da cancro è una delle più grandi sfide negli studi preclinici. Studi futuri preclinici dovranno analizzare distinti stati di dolore da cancro per studiare il crosstalk periferico tra cellule neuronali e non neuronali per fornire preziose informazioni fisiopatologiche sui meccanismi del dolore oncologico.
Riferimenti
Rayan Haroun et al., Mechanisms of cancer pain Front Pain Res (Lausanne). 2023 Jan 4;3:1030899. doi: 10.3389/fpain.2022.1030899. eCollection 2022.
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