Il trattamento con il tiazolidinedione pioglitazone sembra poter conferire un’elevata protezione contro la demenza agli anziani con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi
Il trattamento con il tiazolidinedione pioglitazone sembra poter conferire un’elevata protezione contro la demenza agli anziani con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi che hanno una storia di ictus o cardiopatia ischemica, suggeriscono i risultati di una nuova ricerca pubblicata sulla rivista Neurology.
In un ampio studio di coorte condotto in Corea, i pazienti che assumevano pioglitazone avevano nel complesso il 16% in meno di probabilità di sviluppare demenza in un intervallo medio di 10 anni rispetto ai coetanei non in terapia. Tuttavia, la riduzione del rischio è aumentata al 54% tra i soggetti con cardiopatia ischemica e del 43% tra quelli con una storia di ictus.
«Il nostro studio si proponeva di valutare l’associazione tra l’uso di pioglitazone e l’incidenza della demenza, non di comprendere i meccanismi alla base di questo risultato» ha affermato l’autore senior Eosu Kim della Yonsei University di Seul, in Corea. «Tuttavia, dal momento che abbiamo scoperto che questo farmaco è più efficace nei pazienti diabetici che hanno problemi di circolazione sanguigna nel cuore o nel cervello, ipotizziamo che l’effetto protettivo del pioglitazone possa essere correlato al miglioramento della salute dei vasi sanguigni».
Questa scoperta suggerisce che ila molecola potrebbe essere utilizzata come approccio terapeutico personalizzato per la prevenzione della demenza in questo sottogruppo di pazienti con diabete, hanno osservato i ricercatori.
Forte impatto del diabete sulla salute cerebrale
Secondo la dottoressa Karen Sullivan, neuropsicologa di Pinehurst, nella Carolina del Nord, non coinvolta nello studio, il diabete ha un impatto negativo su quasi tutti i sistemi del corpo, compreso il cervello.
«Il diabete di tipo 2 è uno dei più forti fattori di rischio modificabili per la demenza e chi ne soffre ha un rischio maggiore del 50-60% di sviluppare demenza rispetto ai non diabetici» ha dichiarato in un’intervista. «L’insulino-resistenza promuove l’aterosclerosi e cambia il metabolismo energetico, con possibili alterazioni microvascolari nel cervello che comportano un minore flusso sanguigno alle reti neuronali».
Inoltre il diabete di tipo 2 è correlato a una maggiore espressione di interleuchina-6 nel cervello, che causa infiammazione e stress ossidativo che avviano i processi patologici osservati nella malattia di Alzheimer, la forma più comune di demenza negli anziani adulti. «Due studi prospettici di coorte neuropatologici hanno suggerito che il diabete riduce la soglia per la quantità di beta-amiloide necessaria per lo sviluppo dell’Alzheimer in una persona con diabete» ha aggiunto.
Effetto protettivo con una relazione dose-risposta
Gli adulti che soffrono di diabete di tipo 2 hanno un rischio di demenza raddoppiato rispetto ai soggetti sani e studi precedenti hanno suggerito che nei diabetici il pioglitazone può proteggere dalla demenza, oltre che da un primo evento ischemico o da un ictus ricorrente, hanno premesso gli autori.
Per valutare questa associazione, utilizzando il National Korean Health Database il team di ricerca ha identificato oltre 90mila adulti di almeno 50 anni di età con diabete di tipo 2 di nuova insorgenza che non presentavano demenza, 3.467 dei quali erano stati trattati con pioglitazone. L’esposizione al farmaco è stata definita come una dose giornaliera cumulativa totale di almeno 90 calcolata considerando tutte le dispensazioni durante 4 anni dopo la diagnosi di diabete.
In un intervallo medio di 10 anni ha sviluppato demenza l’8,3% dei pazienti trattati rispetto al 10,0% dei non trattati, con inoltre un rischio significativamente inferiore del 16% di sviluppare demenza per tutte le cause tra gli utilizzatori di pioglitazone rispetto ai non utilizzatori ( hazard ratio aggiustato, aHR, 0,84).
Dall’analisi è emersa un’evidente una relazione dose-risposta, in quanto gli utilizzatori di pioglitazone che hanno ricevuto la dose giornaliera cumulativa più alta presentavano il rischio minore di demenza (aHR 0,72).
Il ridotto rischio di demenza è stato più pronunciato tra i pazienti che hanno utilizzato pioglitazone per 4 anni rispetto a quanti non hanno assunto il farmaco (aHR 0,63). L’apparente effetto protettivo di pioglitazone nei confronti della demenza era maggiore tra i soggetti con una storia di cardiopatia ischemica (aHR 0,46) o ictus (aHR 0,57) prima della diagnosi del diabete. Anche l’incidenza di ictus è stata ridotta con l’uso di pioglitazone (aHR 0,81).
«Questi risultati forniscono preziose informazioni su chi potrebbe potenzialmente trarre beneficio dall’uso di questa molecola per la prevenzione della demenza» ha fatto presente Kim. «Tuttavia il rapporto rischio/beneficio dell’uso a lungo termine di pioglitazone a questo scopo dovrebbe essere valutato in modo prospettico».
I ricercatori hanno fatto presente che, in qualità di studio osservazionale, le associazioni riportate non possono affrontare le relazioni causali e che la fonte dei dati non consente di garantire la corretta assunzione della terapia e che quindi l’esposizione al farmaco potrebbe essere stata sovrastimata.
Servono ulteriori conferme per valutare il profilo rischio-beneficio
In un editoriale di accompagnamento, Colleen Maxwell e colleghi della University of Waterloo School of Pharmacy, Ontario, Canada, hanno osservato che «questi risultati non solo supportano quanto emerso in studi precedenti che mostrano il potenziale beneficio cognitivo di pioglitazone, ma ne ampliano la comprensione attraverso l’effetto mediatore di riduzione dell’ictus ischemico».
Tuttavia, a causa dei rischi associati al loro uso, tra cui fratture, aumento di peso, insufficienza cardiaca e cancro alla vescica, attualmente i tiazolidinedioni non sono considerati farmaci di prima linea dalle linee guida per la gestione del diabete e il loro uso è notevolmente diminuito dalla metà alla fine degli anni 2000, hanno osservato.
Sarà importante rivalutare il profilo rischio-beneficio di pioglitazone nel diabete di tipo 2 man mano che emergono ulteriori risultati. Hanno inoltre fatto presente che anche gli SGLT2 inibitori, che comportano significativi benefici cardiovascolari e renali ed effetti collaterali minimi, possono ridurre il rischio di demenza.
«Dal momento che entrambe le classi di farmaci sono opzioni di seconda linea, attualmente un’eventuale scelta dovrebbe privilegiare gli SGLT2 inibitori per via del loro profilo di sicurezza» hanno concluso». «Per ora il pioglitazone non dovrebbe essere usato per prevenire la demenza nei pazienti con diabete di tipo 2».
Referenze
Ha J et al. Pioglitazone Use and Reduced Risk of Dementia in Patients With Diabetes Mellitus With a History of Ischemic Stroke. Neurology. 2023 Feb 15;10.1212.
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Maxwell CJ et al. Pioglitazone and Lower Risk of Dementia: Will This Change Practice? Neurology. 2023 Feb 15;10.1212.
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