Il rischio di recidive di artrite reumatoide in pazienti in terapia con farmaci biologici non aumenta se i glucocorticoidi vengono ridotti
Il rischio di recidive di artrite reumatoide in pazienti in terapia con farmaci biologici (DMARDb) non aumenta se la riduzione del trattamento concomitante con glucocorticoidi non scende al di sotto dei 2,5 mg giornalieri. Queste le conclusioni di uno studio condotto presso l’Università di Verona da ricercatori italiani, recentemente pubblicato sulla rivista RMD Open, che suffraga l’adozione di nuove strategie di riduzione della posologia dei GC nei pazienti con AR in trattamento concomitante con farmaci biologici.
Razionale e obiettivi dello studio
Nonostante l’ampia disponibilità di opzioni terapeutiche per il trattamento dell’AR, i GC sono ancora oggi largamente prescritti per ridurre l’infiammazione e controllare l’attività della malattia, ricordano i ricercatori nell’introduzione dello studio.
La riduzione della posologia di GC alla dose più bassa possibile è, come noto, fortemente incoraggiata dalle raccomandazioni dalle raccomandazioni EULAR del 2019 per la gestione dell’AR. Inoltre, il recente update di queste raccomandazioni sottolinea la necessità di ridurre rapidamente la posologia dei GC, fino ad interromperne eventualmente la loro somministrazione.
Ciò premesso, le strategie di riduzione della posologia di questi farmaci sono per lo più basate sull’opinione di esperti o su convinzioni personali e non è chiaro se il trattamento cronico con glucocorticoidi a basso dosaggio possa fornire benefici sostanziali che superino i danni legati a tale approccio. Quasi un paziente su due con AR precoce riesce a sospendere i GC a 3 anni, ma circa il 30% di loro va incontro a riacutizzazione di malattia entro i 6 mesi successivi alla sospensione del trattamento.
Stando ad alcuni dati di letteratura, la riduzione/sospensione del trattamento con GC sembra essere associata ad un rischio più elevato di recidive, ma non è noto a quale dosaggio di GC questo possa avvenire in modo certo.
A ciò si aggiunga il fatto che la definizione dell’EULAR per i GC a basso dosaggio (cioè ≤7,5 mg/die) è arbitraria e si basa su presupposti discutibili, che non sono legati all’efficacia sull’attività della malattia, ma soprattutto al buon senso e alla frequenza degli eventi avversi.
Su questi presupposti è stato concepito il nuovo studio, che si è proposto l’obiettivo di descrivere e determinare l’associazione dose-risposta tra la riduzione della posologia dei GC e il rischio di flare nell’AR.
Disegno dello studio e risultati principali
Per determinare l’associazione esistente tra la riduzione della posologia di somministrazione dei GC e il rischio di recidive di AR, i ricercatori hanno messo a punto uno studio che aveva un disegno case-crossover.
“In sintesi – spiega il dott. Giovanni Adami (Reumatologo, Unità di Reumatologia, Università degli studi di Verona, primo autore dello studio pubblicato) – nel disegno di studio case-crossover i soggetti vengono seguiti nel tempo e si vanno a valutare diversi periodi di tempo della loro storia clinica e a confrontarli tra loro. In questo modo essi diventano controlli di loro stessi e questo permette una comparazione priva di confondenti legati a fattori detti “tempo-indipendenti”, quali la genetica, lo stadio della malattia, le comorbidità etc. Questo disegno di studio permette di definire quali sono i fattori scatenanti (“triggers”) della malattia o di un evento. In questo caso “l’evento” era definito come una riaccensione dell’infiammazione (“flare”). I ricercatori hanno valutato quindi i fattori (tra cui anche l’assunzione di steroide) che variavano immediatamente prima dei flare (“hazard periods”, definiti come gli intervalli temporali di 6 mesi precedenti la manifestazione di un episodio di recidiva di malattia) e prima dei periodi controllo (“control periods”, definiti come gli intervalli temporali di 6 mesi prima delle visite senza riscontro di recidive)”.
I pazienti reclutati avevano una diagnosi di AR sulla base dei criteri conglunti ACR/EULAR. La riduzione della posologia dei GC era definita come una riduzione del dosaggio effettuata nel tempo trascorso dall’ultima visita di controllo. L’esposizione di interesse era rappresentata dalla riduzione della posologia di somministrazione dei GC a vari dosaggi nel corso degli hazard periods rispetto ai control periods.
Sono stati reclutati 508 pazienti con AR: di questi, 267 (52,5%) erano andati incontro ad almeno un episodio di recidiva di AR nel corso del follow-up. Erano disponibili per l’analisi i dati relativi a 1.545 visite mediche di controllo, nel corso delle quali erano stati riferiti 345 (22,3% sul totale delle visite) episodi di recidiva di malattia.
I ricercatori hanno notato che più di 3 pazienti su 4 (216 pazienti; 80,9%) erano in trattamento con GC al basale, 176 dei quali (81,5%) sottoposti a riduzione della posologia di somministrazione di questi farmaci.
In 125 pazienti su 216 (57,8%), invece, si era arrivati ad interrompere il trattamento con GC) almeno una volta.
Dall’analisi è emerso che la sospensione o la riduzione della posologia di somministrazione di GC a dosaggi inferiori a 2,5 mg/die era associata a rischi maggiori di recidive di malattia (adjusted odds ratio [aOR]: 1,45; IC95%: 1,13-2,24 e aOR: 1.37; IC95%: 1,06-2,01, rispettivamente).
Inoltre, la riduzione della posologia dei GC a dosaggi superiori a 2,5 mg/die non era legata a maggior rischio di recidive di malattia.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso, tra i limiti metodologici del loro lavoro, l’impossibilità di generalizzare i risultati ottenuti all’intera popolazione di pazienti con AR, soprattutto con riferimento a quelli non in trattamento con DMARDb o con AR all’esordio. Non si può escludere, inoltre, che la presenza di alcuni fattori confondenti variabili in base al tempo non misurati abbia influenzato i risultati. Da ultimo, anche la mancanza di informazioni sulla rapidità dell’intervento di riduzione della posologia dei GC potrebbe aver influenzato il tasso di insorgenza di recidive.
Ciò detto, “…lo studio – concludono i ricercatori – potrebbe essere di aiuto nel definire nuove strategie di riduzione della posologia dei GC che dovrebbero avere come obiettivo il raggiungimento di soglie di dose comprese tra 5 e 2,5 mg/die di equivalenti di prednisone”.
“Alla luce di questi dati – aggiunge Adami – si può concludere che è possibile scalare il dosaggio dei GC fino a 2.5 mg/die senza incorrere in un aumentato rischio di recidiva di malattia in pazienti trattati con DMARDb. Sarà interessante, a questo punto, andare a verificare con nuovi studi se queste soglie possano essere confermate o, al contrario, innalzate presumibilmente in popolazioni di pazienti differenti da quelle non sottoposte a trattamento con farmaci biologici (notoriamente molto potenti per spegnere l’infiammazione), come quelle trattate solo con DMARDcs oppure con i DMARDts (Jak inibitori)”.
Bibliografia
Adami G et al. Tapering glucocorticoids and risk of flare in rheumatoid arthritis on biological disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs). RMD Open 2023;9:e002792. doi: 10.1136/rmdopen-2022-002792
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