Bpco: un modulatore selettivo del recettore degli androgeni (SARM), noto con la sigla GSK2881078, migliora la funzione muscolare, insieme all’esercizio
I risultati di un trial clinico di fase 2, pubblicato sulla rivista Thorax, hanno documentato l’efficacia di un modulatore selettivo del recettore degli androgeni (SARM), noto con la sigla GSK2881078, nel migliorare la funzione muscolare, insieme all’esercizio in pazienti di sesso maschile e in donne in post-menopausa con Bpco. I dati ottenuti, molto incoraggianti, suffragano la conduzione di studi ulteriori per valutare l’impatto derivante dalla combinazione SARM-training all’esercizio fisico in una popolazione più ampia di pazienti con Bpco, includendo ulteriori outcome centrati sul paziente.
Razionale e obiettivi dello studio
La disfunzione muscolare scheletrica è una manifestazione extrapolmonare comune della broncopneumopatia cronica ostruttiva (Bpco). Sia il riscontro di livelli ridotti di massa magra (LBM) che di debolezza dei quadricipiti in presenza di Bpco sono risultati indipendentemente associati, stando ad alcuni studi di letteratura, a morbi- mortalità e a ospedalizzazione di questi pazienti, come pure le misure di funzionalità legate alla forza muscolare.
Non solo: le misure della massa dei quadricipiti e della funzionalità degli arti inferiori sarebbero anche in grado di predire la ri-ospedalizzazione dopo un’esacerbazione acuta di Bpco.
La riabilitazione polmonare (PR) è nota per ridurre il carico sintomatologico e aumentare la capacità di esercizio nei pazienti stabili con Bpco e per ridurre la ri-ospedalizzazione dopo un’esacerbazione di malattia. Dato che il ricorso alla PR è risultato associato ad un incremento della forza dei quadricipiti, è stato ipotizzato il possibile beneficio derivante dall’impiego di un farmaco in grado di migliorare la forza di questi muscoli nei pazienti con Bpco, in aggiunta all’esercizio fisico (soprattutto nei casi in cui i programmi di PR, per varie ragioni, non risultino disponibili.
La debolezza dei quadricipiti è presente in proporzioni simili negli uomini e nelle donne e studi precedenti, per la maggior parte condotti su uomini, hanno dimostrato gli effetti anabolici del testosterone e di altri androgeni nella BPCO. Il testosterone, tuttavia, è raramente prescritto a causa del suo profilo di effetti collaterali.
I modulatori selettivi del recettore degli androgeni (SARM) rappresentano una nuova classe di composti che si legano selettivamente al recettore degli androgeni per indurre alcuni, ma non tutti, gli effetti del testosterone, quali l’aumento di massa muscolare scheletrica sia negli animali che nell’uomo, risparmiando gli effetti sulla prostata negli uomini e gli effetti virilizzanti nelle donne.
GSK2881078 è un SARM sperimentale; in uno studio condotto su volontari sani, si è dimostrato in grado di indurre un aumento della LBM con 8 settimane di trattamento, con un’emivita pari a 7 giorni e differenze di dosaggio legate al sesso che hanno mostrato la maggiore sensibilità delle donne al trattamento con questo composto rispetto agli uomini.
L’obiettivo dello studio è stato quello di verificare la fondatezza dell’ipotesi di un miglioramento della forza muscolare delle gambe in pazienti con Bpco e ridotta funzionalità fisica a seguito del trattamento con il SARM in questione, in aggiunta ad un programma standardizzato di allenamento domiciliare.
I ricercatori hanno voluto valutare anche la LBM, la farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia del composto sia in termini di endpoint funzionali che di qualità della vita legata allo stato di salute.
Disegno dello studio e risultati principali
In questo trial clinico randomizzato e controllato vs. placebo, condotto in doppio cieco, sono state reclutate 47 donne in postmenopausa e 50 uomini con Bpco (FEV1 pari al 30%-65% del valore predetto; punteggio riportato a seguito dell’esecuzione di una batteria di prestazioni fisiche brevi compreso tra 3 e 11).
Questi sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con placebo una volta al giorno o a GSK2881078 per via orale (femmine: 1,0 mg; maschi: 2,0 mg) per 13 settimane, in aggiunta ad un programma concomitante di esercizi a casa (allenamento della forza e attività fisica).
Gli endpoint primari dello studio erano rappresentati dalla variazione, rispetto al basale, della forza delle gambe a 90 giorni (in valore assoluto (kg) e relativo (variazione percentuale)) e da molteplici outcome di safety.
Tra gli endpoint secondari valutati vi erano, invece, la valutazione di massa magra, la funzione fisica ed alcuni outcome riferiti dai pazienti.
Passando ai risultati, è emerso che il trattamento con GSK2881078 era in grado di aumentare la forza delle gambe nei pazienti con Bpco di sesso maschile.
Le differenze osservate tra il trattamento e il placebo, in termini di variazione media aggiustata rispetto al basale e di variazione percentuale media aggiustata rispetto al basale sono state, rispettivamente, le seguenti:
– 8 (IC90%: -2,5-18,4) e 5,2% (IC90%: -4,7-15) nelle pazienti di sesso femminile
– 11,8 kg (IC90%: -0,5-24) e 7% (IC90%: 0,5-13,6) nei pazienti di sesso maschile
La massa magra è aumentata, ma non sono stati osservati cambiamenti negli outcome riferiti dai pazienti tra i due gruppi in studio. Quanto alla safety, le riduzioni reversibili del colesterolo HDL-C e gli innalzamenti transitori dei valori delle transaminasi epatiche sono stati i principali eventi avversi correlati al trattamento, in linea con quanto già noto.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel complesso, Il SARM GSK2881078, associato ad un programma di allenamento domiciliare, ha presentato un profilo di sicurezza accettabile quando è stato somministrato a pazienti con Bpco, stratificati in base alla limitazione funzionale.
Il trattamento ha determinato un aumento significativo della massa magra nei pazienti di sesso maschile e femminile, accompagnato da un aumento della forza delle gambe nei primi, se espresso come variazione percentuale. L’entità dei cambiamenti nella LBM è stata simile a quella osservata per GSK2881078 in volontari sani appaiati per età.
In precedenza, i SARM avevano presentato alcuni problemi, come le anomalie a carico degli enzimi epatici; in questo caso, lo studio ha confermato che i principali AE correlati al trattamento erano solo i noti effetti di classe dell’abbassamento delle HDL, completamente reversibili, e l’innalzamento degli enzimi epatici, che era transitorio nella maggior parte dei soggetti.
I dati disponibili, pertanto, sembrano incoraggianti nella prospettivo di un impiego futuro di GSK2881078 nei pazienti con BPCO.
In attesa di conferme di questi risultati, provenienti da studi meglio dimensionati, i ricercatori non hanno sottaciuto il permanere di diversi ostacoli allo sviluppo di composti terapeutici adeguati per la debolezza muscolare.
“Anche se i SARM, come GSK2881078, hanno un profilo di sicurezza accettabile – ricordano i ricercatori – la dimostrazione di un beneficio in termini di risultati funzionali risulta difficile negli studi di dimensioni piccoli e di fase iniziale, mentre l’assenza del riconoscimento da parte delle autorità regolatorie di un biomarcatore validato continua a rappresentare un ostacolo allo sviluppo di questa classe di composti nella Bpco e in altre patologie”.
Bibliografia
Mohan D et al. Selective androgen receptor modulation for muscle weakness in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised control trial. Thorax 2023;78:258-266.
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