Tocilizumab sembra essere un’alterativa terapeutica efficace ai farmaci anti-TNF nel trattamento di uveiti e manifestazioni neurologiche della malattia di Behcet
Il trattamento con tocilizumab sembra essere un’alterativa terapeutica efficace ai farmaci anti-TNF nel trattamento delle uveiti e delle manifestazioni neurologiche della malattia di Behcet.
E’ quanto suggeriscono i risultati di uno studio multicentrico che ha coinvolto equipe di ricerca italiane, iberiche, turche e francesi, pubblicato sulla rivista The Journal of Rheumatology e che, in prospettiva, ampliano le possibilità terapeutiche di questi pazienti.
Razionale e disegno dello studio
La malattia di Behcet (BD) è una vasculite sistemica di origine sconosciuta che colpisce vasi di calibro differente. Tra le sue manifestazioni cliniche classiche si annoverano le ulcere orali e genitali ricorrenti, pseudo follicolite, eritema nodoso e uveite e, nelle forme più gravi, manifestazioni gastrointestinali, articolari, vascolari e neurologiche.
Anche se le manifestazioni cliniche sono variabili, sono stati descritti diversi cluster principali di malattia: quello muco-cutaneo e articolare, quello neurologico extra-parenchimale e periferico vascolare e quello neurologico parenchimale e quello oculare.
I trattamenti della BD prevedono il ricorso a colchicina, basse dosi di glucocorticoidi (GC), GC topici e FANS per il coinvolgimento muco-cutaneo e articolare di malattia, e alle terapie immunosoppressive per i sintomi oculari, vascolari, neurologici e articolari, e gastrointestinali.
Risulta mandatorio l’jnizio tempestivo del trattamento con farmaci immunosoppressori quali GC, DMARDcs, interferone alfa, ciclofosfamide e DMARDb (in particolare gli anti-TNF) in caso di manifestazioni che possono mettere a rischio la vita dei pazienti.
I farmaci anti-TNF-α si sono dimostrati efficaci nel trattamento della maggior parte delle manifestazioni cliniche della BD: vengono utilizzati, pertanto, come terapia di prima linea nei pazienti con grave coinvolgimento oculare, vascolare, gastrointestinale e del sistema nervoso centrale.
Nonostante la loro efficacia, tuttavia, è sempre necessario disporre di opzioni terapeutiche alternative, dato che una proporzione di pazienti che arriva fino al 35% è refrattaria, intollerante o presenta controindicazioni all’impiego di questa classe di farmaci.
IL-6 sembra avere un ruolo determinante nella BD: livelli elevati di questa citochina sono stati rilevati a livello ematici nei pazienti affetti da BD, in correlazione con l’attività della malattia e le manifestazioni artritiche. Inoltre, livelli elevati di IL-6 sono stati rilevati anche nel liquido cerebro-spinale di pazienti con neuro-BD e nell’umor vitreo di pazienti affetti da uveite autoimmune, contribuendo all’infiammazione oculare.
Tocilizumab (TCZ), un anticorpo umanizzato che ha come bersaglio il recettore di membrana dell’IL-6, è stato finora utilizzato come terapia off-label in casistiche limitate di pazienti con BD che non rispondevano ai trattamenti ad oggi approvati.
Di qui il nuovo studio, che si è proposto di confermare queste osservazioni preliminari, saggiando l’efficacia di TCZ su tre diversi fenotipi di BD (malattia muco-cutanea e/o articolare, oftalmologica e gastroenterologica) in una coorte multicentrica di 30 pazienti con BD refrattaria ai trattamenti esistenti.
Disegno dello studio
Lo studio, avente un disegno retrospettivo e multicentrico, ha coinvolto centri ospedalieri specializzati nella cura di BD di 4 Paesi (Italia, Francia, Spagna e Turchia). Tutti i pazienti dello studio, afferenti ai centri sopramenzionati, erano stati seguiti nel periodo compreso da dicembre 2021 a giugno 2022 e presentavano manifestazioni muco-cutanee e/o articolari di BD e/o uveite e/o manifestazioni neurologiche che erano risultate refrattarie al trattamento con colchicina, DMARDcs e/o DMARDb.
TCZ era stato somministrato endovena al dosaggio di 8 mg/kg ogni 4 settimane nel 77% dei pazienti o al dosaggio di 162 mg sottocute una volta alla settimana nel rimanente 23%.
La quasi totalità dei pazienti era in terapia concomitante con una dose stabile di GC (n=27; 90%), mentre 12 pazienti (41%) erano in trattamento concomitante con colchicina e 7 (26%) con DMARDcs.
L’endpoint primario di efficacia era rappresentato dalla percentuale di pazienti che aveva raggiunto una risposta clinica (completa o parziale) a 6 mesi.
La risposta clinica (CR) era definita dal raggiungimento della remissione di malattia negli organi coinvolti all’inizio dello studio. La risposta al trattamento è stata valutata per ogni organo coinvolto nel Behcet e valutata come CR, risposta parziale (PR) o non risposta (NR).
Considerando il gruppo uveite, la CR era definita dalla risoluzione completa dell’edema maculare uveitico (ME) (spessore foveale centrale (CFT) ≤ 300 mm con risoluzione degli spazi cistici intraretinici) con un dosaggio giornaliero di GC pari o inferiore a 10 mg a sei mesi, senza intraoculare, senza infiammazione intraoculare (grado 0 per le cellule della camera anteriore).
La PR, invece, era definita dal miglioramento di ME senza risoluzione completa, un miglioramento dell’infiammazione intra-oculare e da riduzione del dosaggio iniziale di GC a 6 mesi.
I pazienti che mostravano una risoluzione completa della ME uveitica con un dosaggio di GC superiore a 10 mg/die a 6 mesi erano considerati responder parziali mentre quelli rimanenti I sono stati considerati non risponder.
Considerando la BD neurologica, la CR era definita dal raggiungimento di una remissione clinica completa, normalizzazione della diagnostica per immagini (valutata mediante risonanza magnetica (RM)) in assenza di sequele neurologiche (definite come un punteggio Rankin ≤ 1) a sei mesi.
La PR, invece, era definita da un miglioramento, senza normalizzazione dell’imaging, mentre i pazienti rimanenti erano considerati NR.
Quanto alla malattia muco-cutanea e/o articolare, la CR era definita dall’assenza di afte orali e genitali, di lesioni cutanee e di articolazioni tumefatte a 6 mesi; la PR, invece, era definita riduzione ≥50% del numero di afte orali e genitali, lesioni cutanee e articolazioni tumefatte a 6 mesi. I pazienti rimanenti erano considerati NR.
Tra gli endpoint secondari considerati vi erano, invece, la proporzione di pazienti con CR, PR e NR a 6 mesi, il tasso di recidiva di malattia in corso di trattamento, l’effetto “risparmio di steroidi” con TCZ dal basale a 6 mesi, la persistenza in terapia con TCZ e il profilo di sicurezza.
Risultati principali
Il 90% dei pazienti con BD è risultato refrattario o intollerante agli agenti anti-TNF-α. Complessivamente, il trattamento con TCZ è stato efficace in 25 (83%) pazienti con BD, di cui 18 (60%) e 7 (23%) sono risultati responder completi e parziali, rispettivamente.
La CR è stata raggiunta, rispettivamente, dal 67% dei pazienti con uveite (18/30), dal 60% di quelli con manifestazioni neurologiche (5/30) e dal 42% di quelli con manifestazioni muco-cutanee e/o articolari di BD (7/30).
L’impiego di TCZ è risultato associato anche ad un effetto significativo di “risparmio di steroidi”, consentendo di ridurre la dose giornaliera mediana di prednisone da 20 mg/die [10-40] a 9 mg [5-13] a 6 mesi (p < 0,001).
Il numero di pazienti con BD che necessitavano di una terapia concomitante con DMARDs è sceso da 7 (23%) a 4 (13%) a 6 mesi.
Da ultimo, per quanto riguarda la safety, sono stari documentati effetti collaterali da lievi a moderati in 6 pazienti (20%), mentre 3 (10%) hanno presentato eventi avversi gravi (polmonite, perforazione intestinale, setticemia) che hanno richiesto l’interruzione della terapia in due casi.
Riassumendo
In conclusione, lo studio suggerisce che TCZ potrebbe rappresentare un’alternativa terapeutica efficace ai farmaci anti-TNF soprattutto in quei pazienti con BD che presentano uveite e manifestazioni neurologiche refrattarie.
A questo punto sono necessari nuovi studi di disegno prospettico che siano in grado di confermare quanto osservato.
Bibliografia
Khitri MY et al. Tocilizumab in Behcet’s disease: a multicentre study of 30 patients. J Rheumatol. 2023 Mar 1:jrheum.221106. doi: 10.3899/jrheum.221106. Epub ahead of print. PMID: 36858435.
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