Nel trattamento della psoriasi, la doppia inibizione dell’interleuchina 17A e 17F consente di mirare a target terapeutici più ambiziosi
Nel trattamento della psoriasi, la doppia inibizione dell’interleuchina 17A e 17F consente di mirare a target terapeutici più ambiziosi. I benefici derivanti dal trattamento con bimekizumab, in termini di rapidità d’azione e durabilità nel lungo termine, sono stati oggetto di una relazione tenutasi alla XX Riunione (2023) delle Giornate di Terapia in Dermovenereologia.
Nel corso degli anni la comprensione della fisiopatologia della psoriasi e l’adeguamento delle opzioni terapeutiche ha subito un costante evoluzione, a partire dall’identificazione della via di segnalazione dell’interleuchina (IL)-12/23, seguita dalla scoperta dell’importanza della IL-17A e oggi completata dal ruolo della IL-17F.
IL-17F, un ruolo importante nella patogenesi della psoriasi
Negli individui geneticamente predisposti, la cellula dendritica è la promotrice iniziale del network di segnali infiammatori che scatenano la psoriasi. L’interleuchina-23 prodotta dalle cellule dendritiche porta a un certo tipo di maturazione delle cellule T helper 17, che a loro volta producono citochine come la IL-17A che, in sinergia con il TNF alfa, stimola una maggiore proliferazione dei cheratinociti. Anche la IL-23, che è sovraespressa nella cute lesionata, ha un ruolo importante nella psoriasi.
Negli ultimi anni sono stati sviluppati diversi farmaci che prendono di mira la IL-23 e la IL-17A, ma i cheratinociti sono stimolati anche dalla IL-17F. Diversi dati oggi dimostrano che nella pelle lesionata sono presenti livelli molto elevati di IL-17F, fino a 30 volte superiori rispetto all’isoforma A. Inoltre la IL-17 può essere prodotta anche da cellule diverse dalle T helper 17, come le Gamma Delta T cells, cellule del sistema immunitario innato che possono produrre questa citochina in modo indipendente dalla IL-23.
«Il ruolo sinergico dell’asse 17/23 con il TNF è centrale nella psoriasi e sicuramente ben conosciuto e oggi sappiamo che oltre alla IL-17A è importante la IL-17F, che condivide con l’isoforma A il 50% della struttura. Insieme danno origine a diversi dimeri attivi che si legano ai recettori e agiscono sul cheratinocita, causando infiammazione e iperproliferazione» ha spiegato il dr. Piergiorgio Malagoli, dermatologo responsabile della Psocare Unit presso l’IRCCS Policlinico San Donato, Milano.
Risultati terapeutici ottimali con la doppia inibizione IL-17A e IL-17F
Tra le terapie più recenti, gli anticorpi monoclonali risankizumab, guselkumab e tildrakizumab inibiscono la IL-23, una delle citochine chiave nella patogenesi della psoriasi. I primi due inibitori dell’interleuchina 17A sono stati secukimumab e ixekizumab, seguiti da brodalumab che inibisce il recettore della IL-17. Più recentemente è stato sviluppato bimekizumab, che inibisce in maniera selettiva sia l’interleuchina-17A che la IL-17F ed è stato sottoposto a un ampio programma di sviluppo clinico di fase III.
Come conseguenza del blocco duale e selettivo delle IL-17A e 17F, il trattamento con bimekizumab ha dimostrato:
- Un’efficacia significativamente superiore (p<0,0001) nei trial clinici (BE VIVID, BE SURE, BE RADIANT) rispetto ai competitor in termini di percentuale di pazienti che hanno raggiunto una clearance cutanea completa (PASI 100) dopo 16 settimane di trattamento.
- Un’efficacia rapida, come dimostrato da una percentuale di pazienti con risposta PASI 75 dopo 4 settimane di terapia significativamente maggiore (p<0,001) rispetto ai biologici di confronto.
- Un’efficacia duratura, come emerso in particolare nello studio di estensione in aperto BE BRIGHT nel quale oltre l’80% dei pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI 100 dopo 16 settimane l’hanno mantenuta per 3 anni.
«Dal punto di vista della safety ci sono due aspetti da sottolineare, ovvero il fatto che nessun paziente ha manifestato malattie infiammatorie croniche intestinali durante il trattamento con bimekizumab nei tre anni di osservazione» ha osservato Malagoli nella sua relazione. «Per quanto riguarda i casi di candida riportati nel corso dei 3 anni di osservazione non sono inoltre stati osservati incrementi nel corso della terapia e gli eventi sono diminuiti nel tempo con il proseguo del trattamento».
Lo schema di somministrazione raccomandato di bimekizumab nei pazienti adulti con psoriasi a placche prevede due iniezioni sottocutanee da 160 per un totale di 320 mg ogni 4 settimane nella fase di induzione (settimane 0, 4, 8, 12 e 16) e ogni 8 settimane nella fase di mantenimento (dalla settimana 24 in poi), con un’induzione diversa rispetto ad altre molecole della stessa classe e tempi di somministrazione più vicini a quelli di un inibitore della IL-23.
In sintesi, ha concluso il relatore, il blocco duale dell’attività dell’interleuchina-17A/F ha un impatto maggiore del blocco della sola IL-17A. Bimekizumab è in grado di normalizzare i geni pro-infiammatori, inclusi IL-17A, IL-17F e IL-23 e si è dimostrato superiore ad altri biologici nel raggiungimento di una risposta PASI 100, che si è mantenuta per 3 anni nell’80-90% dei pazienti.
Referenze
Malagoli P. Inibizione dell’IL-17A e IL-17F: una nuova frontiera nel trattamento della psoriasi. Giornate di Terapia in Dermovenereologia, XX Riunione, Catania, 28-29 Gennaio 2023.