Per risolvere il problema della scarsa compliance al trattamento nei pazienti con ipertensione, ecco un nuovo approccio terapeutico con interferenti RNA
Come può essere risolto il problema della scarsa compliance al trattamento nei pazienti con ipertensione? Un nuovo approccio terapeutico potrebbe essere un punto di svolta. È stato questo uno degli argomenti discussi in una sessione del 16° Meeting Internazionale della Società Francese dell’ipertensione (JHTA 2022), a Parigi.
Strategia già percorsa con successo con inclisiran contro l’ipercolesterolemia
Negli ultimi anni sono stati esplorati molti approcci per rendere la vita più facile ai pazienti affetti da condizioni croniche che richiedono loro di assumere farmaci quotidiani: dispositivi impiantabili sottocutanei, nanogel e, più specificamente nel caso dell’ipertensione, denervazione renale o piccoli RNA interferenti (siRNA) con lunga emivita. Proprio sugli siRNA si è soffermato Michel Azizi,direttore della Clinica dell’Ipertensione presso l’Ospedale Europeo Georges Pompidou (HEGP) di Parigi.
Queste piccole molecole hanno già dimostrato il loro valore nel trattamento di malattie rare come l’amiloidosi da transtiretina. Più recentemente, il trattamento dell’ipercolesterolemia con l’inibitore PCSK9 inclisiran si è dimostrato efficace. «Un’iniezione sottocutanea di inclisiran riduce il colesterolo LDL del 50% per un periodo di 210 giorni» ha detto Azizi.
Lo sviluppo di corso di zilebesiran, specifico per ridurre la pressione arteriosa
Il beneficio di un nuovo siRNA terapeutico – zilebesiran, somministrato per via sottocutanea – nel trattamento dell’ipertensione è attualmente oggetto di uno studio clinico di fase 2. Si tratta di un RNA a doppio filamento. Uno dei filamenti è legato a uno zucchero, la N-acetilgalattosamina (GalNAc), che protegge questi siRNA altamente fragili e si lega con una fortissima affinità nel fegato.
Il secondo filamento si lega a un’area specifica dell’RNA per impedire la sintesi del peptide precursore dell’angiotensina, l’angiotensinogeno. L’effetto risultante è la soppressione della produzione di angiotensina I e II, che porta ad un abbassamento duraturo della pressione arteriosa.
Studi di fase I con zilebesiran hanno dimostrato un effetto a lungo termine, con una riduzione di oltre il 90% dell’angiotensinogeno circolante nell’arco di 6 mesi dopo una singola dose sottocutanea (800 mg). Il picco di riduzione dell’angiotensinogeno circolante si verifica dopo circa 3 settimane. «È estremamente potente» ha detto Azizi.
Riduzioni durature della pressione arteriosa sono state osservate anche con un monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa 24 ore su 24 che ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa sistolica >15 mm Hg 8 settimane dopo la somministrazione di una singola dose di zilebesiran (800 mg).
Anche zilebesiran è stato ben tollerato, con solo reazioni da lievi a moderate nel sito dell’iniezione (n = 5/56) e nessun evento avverso grave correlato al trattamento, nessuna ipotensione o cambiamenti significativi nella funzionalità renale o epatica.
«In termini di benefici, zilebesiran porta a una riduzione dell’uso di farmaci e provoca meno variabilità nella risposta della pressione arteriosa. Tuttavia, l’RNA-interferente agisce lentamente, il che significa che zilebesiran non sarebbe adatto per le persone che presentano una crisi ipertensiva. Il fatto che blocchi il sistema renina-angiotensina (RAS) per un periodo di tempo molto lungo pone anche la questione di come invertire i suoi effetti ipotensivi» ha aggiunto Azizi.
Zilebesiran, attualmente, è oggetto di due studi di fase 2.
- Uno condotto in pazienti con ipertensione da lieve a moderata che non assumono farmaci antipertensivi (KARDIA-1: 375 pazienti; studio in doppio cieco, controllato con placebo, a cinque bracci; zilebesiran a 150, 300 e 600 mg due volte all’anno e 300 mg una volta ogni 3 mesi).
- L’altro svolto su pazienti la cui pressione arteriosa non è controllata (KARDIA-2: 800 pazienti; periodo iniziale di avvio in aperto di 4 settimane con indapamide/amlodipina/olmesartan, seguito da uno studio in doppio cieco, controllato con placebo per 6 mesi, quindi da uno studio di estensione in aperto per un massimo di altri 12 mesi; zilebesiran a 600 mg il primo giorno del periodo iniziale in doppio cieco, poi ogni 6 mesi durante il periodo di estensione in aperto).
L’inversione degli effetti
L’antagonismo RAS duraturo e gli effetti del prolungato abbassamento della pressione arteriosa rappresentano un potenziale problema di sicurezza in circostanze che coinvolgono pazienti in stato di ipovolemia e ipotensione che richiedono interventi rapidi di aumento della pressione per prevenire morbilità e mortalità.
A tale proposito va sottolineato che il laboratorio che ha creato questa molecola, Alnylam Pharmaceuticals, ha messo a punto un antidoto, Reversir. È un oligonucleotide GalNAc-coniugato, a singolo filamento, ad alta affinità complementare al filamento di zilebesiran, che raggiunge un’efficace inversione dell’attività del siRNA in 24 ore.
In futuro, dopo che gli studi di fase 2 saranno stati completati, rimarrà da vedere se zilebesiran riduce o meno l’incidenza di eventi cardiovascolari e la mortalità. Dal canto suo, Azizi non ha dubbi sul fatto che «questo approccio sta per ‘scuotere’ il modo in cui trattiamo i pazienti in campo cardiovascolare».
Fonte: 16th International Meeting of the French Society of Hypertension (JHTA 2022).