Un gruppo di consulenti dell’Fda si è schierato a favore dell’approvazione di quella che potrebbe essere la prima terapia genica per la distrofia muscolare di Duchenne
In una riunione, un gruppo di consulenti dell’Fda si è schierato a favore dell’approvazione di quella che potrebbe essere la prima terapia genica per la distrofia muscolare di Duchenne, spianando la strada all’agenzia americana che entro la fine del mese dovrà prendere una decisione molto attesa.
Con un voto di 8-6, gli esperti hanno raccomandato che il trattamento, sviluppato dall’azienda biotecnologica Sarepta Therapeutics, ottenga un’approvazione “accelerata”. Il voto ha rispecchiato un lungo tira e molla sul trattamento e sul fatto che la proteina progettata per produrre nell’organismo la microdistrofina (versione accorciata della distrofina, la cui mancanza causa la malattia) sia ragionevolmente in grado di apportare benefici alle persone affette da Duchenne che possono ancora camminare.
“So che lo studio presenta aspetti positivi e negativi”, ha dichiarato Anthony Amato, membro del comitato e capo della divisione neuromuscolare del Brigham & Women’s Hospital. “Ma ancora una volta, ho pensato che ci fossero prove convincenti dell’esistenza di un effetto”.
“Occupandomi di persone con distrofia muscolare da oltre 30 anni, non si ottengono questi benefici. Non si tratta di una risposta placebo”, ha aggiunto Amato, che ha votato a favore.
Altri non sono stati convinti, concordando con il lungo elenco di carenze di dati delineato dallo staff della Fda durante la riunione.
“Sebbene i rischi siano bassi, non è stato dimostrato alcun beneficio e senza dati che lo dimostrino stiamo praticamente chiedendo alle famiglie di escludere qualsiasi possibilità futura di trattamento a breve o medio termine”, ha dichiarato Lisa Lee, membro del panel e vicepresidente associato per la ricerca e l’innovazione alla Virginia Tech. Lee che ha votato negativamente.
Poiché il trattamento di Sarepta è una terapia genica, somministrata tramite virus ingegnerizzati, sia i membri della commissione che il personale della Fda hanno espresso il timore che i pazienti non possano ricevere un altro trattamento simile in futuro, qualora quello di Sarepta si rivelasse poi inefficace. Il trattamento comporta anche altri rari rischi, come le lesioni epatiche, anche se gli effetti collaterali sono risultati gestibili nei test.
Christopher “Buddy” Cassidy, rappresentante dei pazienti della commissione, ha sottolineato più volte nel corso della giornata che questi rischi sono quelli che i pazienti Duchenne sono disposti a correre, fondando la discussione scientifica, a volte molto accalorata, con spiegazioni chiare di ciò che la malattia significa per le persone che ne sono affette.
“Anche solo la stabilizzazione per tre o quattro anni, non so dirvi quanto sia importante per un paziente”, ha detto Cassidy. “Cosa non darei per altri quattro anni per mantenere il livello di forza che ho ora”.
Di solito, l’Fda segue il parere dei suoi comitati consultivi, ma non è obbligata a farlo. La decisione dell’agenzia è prevista per il 29 maggio.
Come funziona la terapia genica di Sarepta
SRP-9001 è una terapia genica sperimentale per la Duchenne, sviluppata in collaborazione con Roche. La Duchenne è caratterizzata da una mutazione nel gene della distrofina che determina la mancanza di questa proteina, che funge da ammortizzatore per il muscolo a livello della membrana.
SRP-9001 è stato progettato per trattare la causa principale della Duchenne fornendo al muscolo un gene che codifica per una forma accorciata e funzionale di distrofina, chiamata microdisatrofina. Oltre a numerose prove precliniche, la domanda di registrazione Fda per SRP-9001 include i dati di efficacia e sicurezza dello studio SRP-9001-103 (noto anche come ENDEAVOR), nonché degli studi SRP-9001-101 e SRP-9001-102, e un’analisi integrata di questi tre studi clinici che confronta i risultati funzionali con un controllo esterno (EC) ponderato in base al propensity-score. Nei risultati clinici di oltre 80 pazienti trattati, SRP-9001 ha dimostrato risultati positivi in più momenti, tra cui uno, due e fino a quattro anni dopo il trattamento, oltre a dimostrare un profilo di sicurezza coerente.
Oltre agli studi SRP-9001-101, SRP-9001-102 e SRP-9001-103, SRP-9001 è in fase di studio anche in EMBARK (studio SRP-9001-301), uno studio clinico globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha reclutato 125 partecipanti con Duchenne di età compresa tra 4 e 7 anni. EMBARK è completamente arruolato e i risultati sono attesi per la fine del 2023. Sarepta ha proposto EMBARK come studio di conferma post-marketing per SRP-9001.
Duchenne: rara malattia neuromuscolare genetica
La distrofia muscolare di Duchenne, talvolta abbreviata con DMD o semplicemente Duchenne, è una rara malattia genetica. Colpisce prevalentemente i maschi, ma in rasi casi può colpire anche le femmine. Col passare del tempo, la Duchenne provoca indebolimento e danno muscolare in tutto il corpo, portando infine al decesso. La mutazione genetica responsabile della Duchenne, vale a dire una mutazione nel gene DMD, si verifica prima della nascita e può essere ereditata, oppure nel gene possono insorgere spontaneamente nuove mutazioni. La debolezza muscolare diventa sempre più evidente tra i 3 e i 5 anni di età, e la maggior parte dei pazienti utilizza una sedia a rotelle entro i 12 anni di età. Durante l’adolescenza, i muscoli cardiaci e respiratori si indeboliscono, causando gravi complicanze potenzialmente letali.
La Duchenne colpisce circa uno su 3.500-5.000 neonati maschi in tutto il mondo.
La Duchenne è causata da un cambiamento o una mutazione nel gene che codifica le istruzioni per la creazione della distrofina, una proteina essenziale per la funzione muscolare. La distrofina è una proteina che gioca un ruolo strutturale chiave nella funzione delle fibre muscolari. In un muscolo sano, la distrofina interagisce con altre proteine a livello di membrana cellulare per stabilizzare e proteggere la cellula durante la regolare attività di contrazione e rilassamento del muscolo. I test genetici sono in grado di confermare la diagnosi e di individuare la mutazione, causa della patologia, nel gene della distrofina.
I soggetti affetti da Duchenne producono una quantità minima o nulla di distrofina nel muscolo.
Senza la distrofina, la normale attività causa un danno eccessivo alle cellule muscolari e nel tempo il muscolo viene sostituito da tessuto adiposo e fibrotico.