L’entesite, associata al lupus, potrebbe rappresentare il tratto distintivo di un fenotipo specifico caratterizzato da minor coinvolgimento renale e presenza maggiore di artrite
Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) e articolazioni clinicamente attive, è piuttosto frequente il riscontro di entesite, documentato mediante ecografia. L’entesite, associata al lupus, potrebbe rappresentare il tratto distintivo di un fenotipo specifico caratterizzato da minor coinvolgimento renale, presenza maggiore di artrite e risposta ridotta ai farmaci anti-CD20, necessitante, molto probabilmente, di un trattamento personalizzato. Queste le conclusioni di uno studio italiano dell’Università di Firenze, recentemente pubblicato su Rheumatology, che apre nuove prospettive nel trattamento di questi pazienti.
Razionale e disegno dello studio
Il coinvolgimento infiammatorio delle strutture tendinee ed entesiche è stato finora poco considerato negli studi sul LES. Eppure esistono documentazioni in letteratura che hanno riferito di un coinvolgimento clinico e subclinico delle entesi in piccole coorti di pazienti affetti da LES, confermato dagli esami di risonanza magnetica ed ecografici.
Lo studio ha incluso 400 pazienti che soddisfacevano i criteri di classificazione congiunti EULAR/ACR per il LES. Di questi, 106 erano stati sottoposti ad esame ecografico articolare.
Risultati principali
“Dall’analisi dei dati – spiega Emmi – è emerso, innanzitutto, che l’entesite non è una manifestazione articolare infrequente di malattia lupica: su 400 pazienti seguiti presso la nostra Unità e su 106 pazienti sottoposti ad ecografia articolare, 31 di questi (29,2%) presentava manifestazioni esclusivamente entesitiche. Settantuno pazienti senza evidenza di entesite all’esame ecografico sono stati inclusi come controlli.
In secondo luogo, nel corso di un follow-up avente una durata mediana di 10 anni (IQR: 8,3-23,3) per i casi e di 12,4 anni (IQR; 7,2-13,3) per i controlli, è stato osservato che i pazienti lupici con coinvolgimento entesitico erano meno suscettibili ad andare incontro a coinvolgimento renale di malattia (22,6% vs. 46,5%; p=0,028) ed erano più frequentemente non-responder alla terapia di deplezione con cellule B (75% vs. 17%).
“Un ultimo aspetto interessante emerso dallo studio – aggiunge Emmi – è che, valutando i pazienti nel follow up dopo la valutazione ecografica, circa il 30% dei pazienti che presentavano entesite hanno svilluppato una artrite psoriasica (PsA) o una spondiloartrite assiale (SpA) conclamata, mentre nessuno dei pazienti che non presentavano entesite all’esame ecografico ha sviluppato le due condizioni cliniche sopra citate. L’entesite, pertanto, sembra caratterizzare un fenotipo di pazienti lupici con minore interessamento renale di malattia e meno responsivi alla terapia di deplezione delle cellule B, nonché rappresentare, molto probabilmente, un fattore di rischio intrinseco per lo sviluppo di spondiloartropatie nei pazienti con lupus”.
Considerazioni sulla terapia
Nel complesso, i risultati dello studio hanno dimostrato che la presenza di entesite nel LES identifica un sottogruppo di malattia distinto con una minor prevalenza di malattie renali e una maggiore prevalenza di artrite, insieme ad alcuni aspetti muscolo-scheletrici che la accomunano alla spondiloartrite. Inoltre, le terapie di deplezione delle cellule B si sono dimostrate poco efficaci in questo sottogruppo di pazienti, prevalentemente in ragione della ridotta efficacia del trattamento sul coinvolgimento articolare.
“Queste osservazioni – spiega Emmi – potrebbero essere alla base dei diversi meccanismi patogenetici che determinano la nefrite e l’entesite nel LES, essendo la prima più fortemente associata alla disregolazione dell’immunità adattativa e necessitante di terapie mirate per le cellule B e T, mentre la seconda è più strettamente associata alle citochine che regolano l’immunità innata, come TNF-α, IL17 e IL23”.
“L’entesite, inoltre – aggiunge – rappresenta una delle caratteristiche cliniche della spondiloartrite e della meccano-infiammazione, ed è patogeneticamente associata all’attivazione aberrante dei linfociti Th1/Th17 e dell’asse IL17/23. (…) Pertanto, si può ipotizzare che lo sviluppo dell’entesite potrebbe riflettere l’attivazione di vie patogenetiche simili anche nel LES. Di secukinunab (inibitore di IL-17) abbiamo già parlato. Ma anche in un recente studio di fase II sull’impiego di ustekinumab (farmaco anti-IL12/23) nel LES attivo, è stata riscontrata un’elevata efficacia del farmaco sulle manifestazioni muscolo-scheletriche. (…) Inoltre, il nuovo inibitore della TYK2 deucravacitinib, attualmente in fase di studio nel LES, rappresenta un altro esempio. TYK2 è una Janus chinasi coinvolta nella segnalazione dell’IL23 e la sua inibizione con deucravacitinib ha mostrato un’efficacia significativa nel trattamento dell’entesite in un precedente studio di fase II sull’artrite psoriasica. È, inoltre, interessante notare come in un recente studio di fase II sull’impiego di deucravacitinib nel LES, il 68,3% dei pazienti abbia raggiunto una riduzione della conta di articolazioni attive ≥50% a 48 settimane, suggerendo una possibile implicazione della via dell’IL23 anche nell’artrite associata al LES”.
Riassumendo
“Volendo tirare le somme di quanto finora discusso in questo studio – scrivono i ricercatori nelle conclusioni dello studio – le crescenti evidenze sull’entesite nel LES e la possibile applicazione di terapie mirate verso IL12/23 e TYK2 in questa popolazione di pazienti sollevano la questione se l’entesite debba essere considerata una nuova misura di outcome per il monitoraggio della malattia muscolo-scheletrica nel LES. Nel complesso, i dati disponibili rendono ragione della necessità di considerare l’entesite come una manifestazione muscoloscheletrica del LES, simile alla sinovite e alla tenosinovite”.
“Quindi – aggiunge Emmi – possiamo immaginare che per questo fenotipo di malattia che abbiamo descritto, potrebbero essere molto importanti opzioni terapeutiche diverse dalla deplezione delle cellule B, solitamente non considerate per la malattia lupica.
Sono necessari, pertanto, studi ulteriori per caratterizzare meglio i meccanismi patogenetici che sottendono l’entesite nel LES, e per studiare l’applicabilità di nuove terapie mirate in questo contesto clinico”.
Bibliografia
Fagni F et al.. Prevalence and clinical associations of ultrasound-confirmed enthesitis in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2023 Mar 17:kead123. doi: 10.1093/rheumatology/kead123. Epub ahead of print. PMID: 36929914.
Leggi