L’anti PCSK9 orale di MSD riduce il colesterolo LDL fino al 60%, somministrato una volta al giorno, in adulti affetti da ipercolesterolemia
Nuovo passo in avanti per la lotta al colesterolo elevato. Oggi MSD ha annunciato i risultati positivi dello studio clinico di Fase 2b che ha valutato MK-0616, un inibitore orale della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9), in fase di sperimentazione e somministrato una volta al giorno, in adulti affetti da ipercolesterolemia. L’obiettivo primario dello studio era valutare la variazione percentuale del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) dal basale alla settimana 8 per 4 dosi di MK-0616 (6, 12, 18 e 30 mg) rispetto al placebo.
Alla settimana 8, tutte le dosi di MK-0616 hanno ridotto significativamente l’LDL-C rispetto al placebo e la riduzione aggiustata per il placebo dal basale variava dal 41,2% (6 mg, IC 95%, -47,8 a -34,7; p <0,001) al 60,9% (30 mg, IC 95%, -67,6 a -54,3; p<0,001). MK-0616 è stato generalmente ben tollerato a tutte e 4 le dosi studiate.
Questi dati sono stati presentati alla 72a Sessione Scientifica Annuale dell’American College of Cardiology insieme al Congresso Mondiale di Cardiologia (ACC.23/WCC) e pubblicati contemporaneamente sul Journal of The American College of Cardiology.
L’inibizione di PCSK9 aumenta la rimozione di LDL-C dal flusso sanguigno. MK-0616 è un peptide macrociclico ed è stato progettato per ridurre l’LDL-C attraverso lo stesso meccanismo biologico degli inibitori PCSK9 iniettabili attualmente approvati, ma in forma di pillola giornaliera. Un’elevata LDL-C, se non trattata, può portare a un elevato rischio di eventi di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), come infarto e ictus.
“Nonostante i trattamenti con statine siano ampiamente disponibili, milioni di pazienti non sono ancora in grado di abbassare il colesterolo ai livelli raccomandati dalle linee guida e di conseguenza sono a maggior rischio di gravi complicazioni cardiovascolari associate all’aterosclerosi”, ha dichiarato il dottor Christie M. Ballantyne, ricercatore principale dello studio e professore di medicina al Baylor College of Medicine. “Gli inibitori della PCSK9 attualmente disponibili sono strumenti efficaci per il trattamento dell’ipercolesterolemia, ma devono essere somministrati per via iniettiva. Con questi dati promettenti che dimostrano che MK-0616 ha ridotto i livelli di LDL-C fino al 60,9%, MK-0616 dovrebbe essere ulteriormente studiato per il suo potenziale come farmaco orale quotidiano.”
“Questi dati rafforzano la nostra fiducia che MK-0616 possa diventare il primo inibitore orale di PCSK9, con il potenziale di cambiare il modo in cui vengono trattati i pazienti con ipercolesterolemia che necessitano di un’ulteriore riduzione di LDL-C. Ciò potrebbe consentire a molti più pazienti di raggiungere i loro obiettivi di trattamento dell’LDL-C”, ha dichiarato il Dr. Joerg Koglin, vicepresidente, sviluppo clinico globale, Merck Research Laboratories. “Siamo impazienti di far avanzare questo programma verso lo sviluppo di Fase 3 nella seconda metà di quest’anno”.
Lo scenario degli anti PCSK9
Alla luce dei dati del trial entro l’anno partirà la fase III. Il lancio, se tutto andrà bene è previsto nel 2026. Se il progetto avrà successo, gli analisti di Berenberg ritengono che il farmaco potrebbe arrivare a 5 miliardi di dollari di vendite al picco massimo, un dato ambizioso se si considera che l’anno scorso l’intera classe dei PCSK9 ha fruttato circa 2 miliardi di dollari. Il prezzo sarà un fattore importante, ma MSD non ha ancora rivelato alcun piano in merito.
Attualmente, sono approvati tre inibitori iniettabili della PCSK9: Repatha (evolocumab) di Amgen, Praluent (alirocumab) di Sanofi e Regeneron e Leqvio (inclisiran) di Novartis. I primi due prodotti vengono somministrati una volta al mese o ogni due settimane, mentre Leqvio viene somministrato due volte all’anno.
Le previsioni di vendita per questa classe di farmaci erano inizialmente molto alte, ma non sono state all’altezza delle aspettative, e la via di somministrazione è stata ritenuta un fattore determinante, anche se il costo di queste terapie non ha certo aiutato.
Ulteriori dati dallo studio di fase 2b per MK-0616 (MK-0616-008)
MK-0616-008 (NCT05261126) è uno studio multicentrico di Fase 2b, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di MK-0616 somministrato giornalmente rispetto al placebo in partecipanti adulti con ipercolesterolemia e un ampio spettro di rischio ASCVD. I partecipanti ricevevano una serie di terapie per la riduzione dei lipidi, da nessuna statina a statine ad alta intensità. L’endpoint primario di efficacia era la variazione percentuale di LDL-C dal basale all’ottava settimana. Gli endpoint secondari di supporto (non controllati per molteplicità) erano la variazione percentuale dell’apolipoproteina B-100 (ApoB) e della lipoproteina-C non ad alta densità (non-HDL-C) dal basale all’ottava settimana e la percentuale di partecipanti che hanno raggiunto gli obiettivi di LDL-C definiti dal protocollo all’ottava settimana.
In totale, 381 partecipanti di età compresa tra 18 e 80 anni affetti da ipercolesterolemia con un rischio moderato o elevato di malattia cardiovascolare aterosclerotica sono stati randomizzati 1:1:1:1 a ricevere MK-0616 alla dose di 6 mg (n=77), 12 mg (n=76), 18 mg (n=76), o 30 mg (n=76) o placebo (n=76) una volta al giorno. La popolazione dello studio era composta per il 49% da donne, per il 66% da bianchi, per il 17% da asiatici e per il 6% da neri/africani americani, e per il 40% da latini o ispanici.
Alla settimana 8, tutte le dosi di MK-0616 hanno ridotto significativamente l’LDL-C rispetto al placebo e i risultati sono stati generalmente coerenti tra i sottogruppi prespecificati. Le riduzioni di LDL-C aggiustate per il placebo rispetto al basale sono state le seguenti per ciascuna delle quattro dosi studiate (p<0,001 per tutte le dosi): 6 mg, 41,2% (95% CI, -47,8, -34,7), 12 mg, 55,7% (95% CI, -62,3, -49,1), 18 mg, 59,1% (95% CI, -65,7, -52,5) e 30 mg, 60,9% (95% CI, -67,6, -54,3). L’efficacia quasi completa è stata raggiunta alla settimana 2 e l’effetto si è mantenuto nel corso delle otto settimane di trattamento. Alla settimana 8, sono stati osservati miglioramenti anche negli endpoint secondari per tutti i bracci di dosaggio di MK-0616: I livelli di ApoB sono stati ridotti dal 32,8% (6 mg) al 51,8% (30 mg), i livelli di non-HDL-C sono stati ridotti dal 35,9% (6 mg) al 55,8% (30 mg) e gli obiettivi di LDL-C definiti dal protocollo sono stati raggiunti dall’80,5% (6 mg) al 90,8% dei partecipanti (30 mg) rispetto al 9,3% del placebo.
Informazioni su PCSK9 e MK-0616
La PCSK9 svolge un ruolo chiave nell’omeostasi del colesterolo regolando i livelli dei recettori LDL, responsabili dell’assorbimento del colesterolo nelle cellule. L’inibizione di PCSK9 impedisce l’interazione di PCSK9 con i recettori LDL. In questo modo, sulla superficie delle cellule è disponibile un numero maggiore di recettori LDL per rimuovere il colesterolo LDL dal sangue.
Scoperto e sviluppato da Merck, MK-0616 è un inibitore orale della PCSK9 in fase di sperimentazione, potenzialmente il primo, progettato per ridurre il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL). MK-0616 è un peptide macrociclico che si lega a PCSK9 e inibisce l’interazione di PCSK9 con i recettori LDL.