Uno studio sul solanezumab, farmaco di Eli Lilly contro l’Alzheimer, non ha mostrato alcun beneficio nei pazienti, che sono stati seguiti per un decennio
Iniziato nel 2013, uno studio sul solanezumab, farmaco di Eli Lilly contro l’Alzheimer, non ha mostrato alcun beneficio nei pazienti, che sono stati seguiti per un decennio per cercare di capire se il farmaco mirato all’amiloide potesse rallentare la malattia.
Lo studio di Lilly ha arruolato circa 1.100 pazienti di età compresa tra i 65 e gli 85 anni che non avevano ancora mostrato segni di compromissione clinica ma che presentavano scansioni di imaging cerebrale che mostravano l’accumulo di placche amiloidi, un segnale diagnostico precoce dell’Alzheimer. I pazienti hanno ricevuto il farmaco per quattro anni e mezzo e sono stati seguiti per il resto dello studio – molto più a lungo dell’anno o due che è più comune per questo tipo di studi.
Ma anche nell’arco di un decennio, il solanezumab non è riuscito a rallentare il declino cognitivo dei pazienti o la progressione verso la malattia di Alzheimer sintomatica rispetto a un placebo, ha dichiarato Lilly in un comunicato stampa.
L’esito primario dello studio era il declino cognitivo misurato dal Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), uno strumento validato che valuta la memoria episodica, la funzione esecutiva a tempo e la cognizione globale. In media, i pazienti trattati con solanezumab hanno registrato una riduzione dei punteggi PACC di 1,69 punti, mentre i pazienti trattati con placebo hanno registrato una riduzione media del PACC di 1,4 punti. La differenza non era statisticamente significativa.
Il candidato di Lilly non ha inoltre dimostrato un beneficio significativo nelle misure di efficacia secondaria, come la progressione della malattia da preclinica a sintomatica.
Solanezumab è un anticorpo monoclonale progettato per colpire la proteina amiloide e affrontare la malattia di Alzheimer in fase iniziale. A differenza degli altri candidati di Lilly per l’Alzheimer – donanemab e remternetug – solanezumab può legarsi solo alle forme monomeriche solubili di amiloide β e non può rimuovere le placche già depositate nel cervello.
Nell’A4, le placche di amiloide hanno continuato ad accumularsi sia nel braccio del solanezumab che in quello del placebo, con un aumento dei depositi rispettivamente di 12,1 e 17,5 centiloidi nel corso dello studio.
Questi risultati suggeriscono che l’amiloide rimane un fattore chiave del declino cognitivo anche nell’Alzheimer preclinico e che “potremmo aver bisogno di essere più aggressivi con la rimozione dell’amiloide anche in questa fase molto precoce della malattia”, ha dichiarato in una nota Reisa Sperling, medico neurologo del Brigham and Women’s Hospital e direttore del progetto A4.
Lo studio ha chiaramente dimostrato che gli endpoint primari e secondari non sono stati raggiunti”, ha dichiarato John Sims, responsabile dello sviluppo del farmaco per Lilly. “Lo studio A4 conclude il nostro sviluppo clinico di solanezumab e indica che il bersaglio dell’amiloide beta solubile attraverso questo meccanismo non è efficace in questa popolazione”.
Sotto molti aspetti, il fallimento è accademico. Lilly ha riportato importanti fallimenti della sperimentazione di Fase III di solanezumab nel 2012 e nel 2016, all’apice dell’ultima ondata di interesse per i farmaci che eliminano l’amiloide. Da allora, una nuova generazione di terapie, tra cui donanemab di Lilly e Leqembi di Biogen ed Eisai, recentemente approvato, ha offerto una speranza per la teoria dell’amiloide, con l’idea che l’eliminazione delle placche possa rallentare la progressione della malattia quando i farmaci precedenti non l’hanno fatto.
“Riteniamo che questi risultati fossero ampiamente attesi dagli investitori”, ha dichiarato Michael Yee, analista di Jefferies.
Ipotesi amiloide
Il farmaco della Lilly ha preso di mira la forma solubile dell’amiloide, ma non ha avuto effetto sulla rimozione delle placche già accumulate nel cervello. Sebbene la causa esatta dell’Alzheimer rimanga ancora sconosciuta, le ultime teorie prevedono che i farmaci più recenti e più potenti possano avere un impatto, mentre quelli precedenti non l’hanno avuto.
I risultati “in realtà forniscono ulteriori prove che le terapie contro l’Abeta insolubile saranno migliori per rallentare il declino cognitivo”, ha detto Yee, usando un’abbreviazione per la proteina beta amiloide. “Si tratta di avere abbastanza placche per iniziare e di mirare alla forma giusta di Abeta per ottenere una risposta clinica”, ha detto Yee nella sua nota.
La nuova generazione di farmaci per l’Alzheimer
Lilly ha utilizzato l’annuncio per promuovere le sue terapie di nuova generazione per l’Alzheimer, donanemab e remternetug. Entrambi i farmaci sono in fase di sperimentazione di Fase III, e i dati principali per donanemab sono attesi nei prossimi mesi dallo studio TRAILBLAZER-ALZ 2. I dati di Remternetug potrebbero arrivare più tardi, con un completamento primario previsto per l’inizio del 2024, secondo il sito clinicaltrials.gov.
L’azienda ha sottolineato che donanemab e remternetug “sono diversi da solanezumab in quanto mirano specificamente alla placca amiloide depositata e hanno dimostrato di portare alla rimozione della placca nei pazienti trattati”.