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Polineuropatia amiloide ereditaria da transtiretina: benefici con eplontersen

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Polineuropatia amiloide ereditaria da transtiretina: eplontersen nello Studio di Fase III NEURO-TTRansform ha dimostrato un miglioramento significativo e duraturo degli indicatori di malattia

I risultati dello studio di Fase III NEURO-TTRansform nei pazienti con polineuropatia amiloide ereditaria mediata da transtiretina (ATTRv-PN) hanno dimostrato che eplontersen ha raggiunto tutti gli endpoint co-primari e gli endpoint secondari a 66 settimane rispetto al gruppo placebo esterno.1

I risultati positivi dello studio, presentati nella sessione Emerging Science all’Annual Meeting 2023 della American Academy of Neurology (AAN) che si è tenuto a Boston (Massachusetts), dimostrano che il profilo di efficacia, di sicurezza e di somministrazione di eplontersen rappresenta una nuova importante opzione terapeutica per questa patologia, associata a esiti potenzialmente infausti se non trattata e ancora caratterizzata da un significativo bisogno clinico insoddisfatto.1

A 66 settimane, i pazienti trattati con eplontersen hanno dimostrato un beneficio significativo dei tre endpoint co-primari, rispettivamente concentrazione plasmatica di transtiretina (TTR), compromissione funzionale legata alla neuropatia e qualità di vita (QoL). Eplontersen ha ottenuto una riduzione media calcolata con metodo dei minimi quadrati (LS) dell’82% nella concentrazione plasmatica di TTR rispetto al valore basale, a fronte di una riduzione dell’11% nel gruppo placebo esterno (p<0,0001).1

Eplontersen ha arrestato la progressione di malattia determinando una variazione rispetto al basale di 0,28 punti nello score composito che valuta la neuropatia (modified Neuropathy Impairment Score, mNIS+7, in cui valori più elevati indicano una maggiore gravità del danno), a fronte di un aumento di 25,06 punti nel gruppo placebo esterno (24,8 punti miglioramento medio LS; p<0,0001). Complessivamente, il 47% dei pazienti trattati con eplontersen ha ottenuto un miglioramento della neuropatia rispetto al basale dopo 66 settimane di trattamento contro il 17% nel gruppo placebo esterno. Tra coloro che hanno completato lo studio, il 53% dei pazienti trattati ha mostrato un miglioramento della neuropatia a 66 settimane rispetto al basale contro il 19% nel gruppo placebo esterno. Eplontersen ha inoltre migliorato la qualità di vita (QoL) dimostrando una diminuzione (miglioramento) di 5,5 punti in media LS nel Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy (Norfolk QoL-DN), rispetto a un aumento (peggioramento) di 14,2 punti nel gruppo placebo esterno (miglioramento medio LS di 19,7 punti; p<0,0001). Complessivamente, il 58% dei pazienti trattati ha mostrato un miglioramento della QoL rispetto al basale dopo 66 settimane di trattamento a fronte del 20% nel gruppo placebo esterno. Tra coloro che hanno completato lo studio, il 65% dei pazienti trattati ha mostrato un miglioramento della QoL a 66 settimane rispetto al basale, contro il 23% nel gruppo placebo esterno. Eplontersen ha dimostrato benefici statisticamente significativi sia di mNIS+7 che di Norfolk QoL-DN a 35 settimane rispetto al gruppo placebo esterno, che sono ulteriormente migliorati a 66 settimane.1

Eplontersen ha inoltre dimostrato un miglioramento statisticamente significativo in tutti gli endpoint secondari rispetto al gruppo placebo esterno e ha continuato a dimostrare un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole. Il tasso di eventi avversi derivanti dal trattamento nel gruppo trattato con eplontersen è paragonabile o simile al gruppo placebo esterno in tutte le categorie maggiori. Non si sono verificati eventi avversi di particolare interesse tali da causare l’interruzione del farmaco oggetto di studio.1 “La polineuropatia amiloide ereditaria mediata da transtiretina è una malattia genetica rara” – afferma la Dottoressa Laura Obici del Centro Amiloidosi Sistemiche, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia, e sperimentatrice del trial NEURO-TTRansform. “Si tratta di una malattia  complessa e debilitante, con opzioni terapeutiche in rapido sviluppo, ma caratterizzata ancora da un forte bisogno clinico non soddisfatto. In assenza di un trattamento efficace, la polineuropatia amiloide ereditaria mediata da transtiretina è infatti inesorabilmente progressiva. Lo Studio NEURO-TTRansform ha mostrato che eplontersen, riducendo i livelli plasmatici di transtiretina, arresta la progressione della malattia e migliora la qualità di vita dei pazienti rispetto al placebo. Questi importanti risultati dimostrano il beneficio consistente e sostenuto di eplontersen e confermano il suo potenziale nel rivoluzionare ulteriormente il trattamento attuale. Con questo farmaco si potrà modificare, in modo sostanziale, il decorso della patologia con beneficio per i pazienti che vivono con questa malattia debilitante e fatale”.

ATTRv-PN è una malattia debilitante che causa danni al sistema nervoso periferico determinando disabilità motoria a cinque anni dalla diagnosi e, senza trattamento, ha esiti potenzialmente fatali entro dieci anni.2

Eplontersen è attualmente in fase di valutazione nello studio di Fase III CARDIO-TTRansform per il trattamento della cardiomiopatia amiloide mediata da transtiretina (ATTR-CM),4 una patologia sistemica, progressiva e con esiti potenzialmente fatali che generalmente causa insufficienza cardiaca progressiva e spesso porta al decesso entro tre/cinque anni dall’esordio.5,6 

Amiloidosi da transtiretina (ATTR)

La amiloidosi da transtiretina è una malattia sistemica progressiva che si manifesta prevalentemente con cardiomiopatia e/o polineuropatia. E’ causata dal misfolding e dalla aggregazione della proteina plasmatica transtiretina in forma di fibrille di amiloide. Esiste una forma di ATTR causata dalla proteina in forma wild-type, considerata legata all’invecchiamento, e una forma ereditaria associata a mutazioni del gene che codifica per questa proteina.4,5 Nei pazienti affetti da ATTR, ereditaria e wild type la proteina TTR si accumula aggregandosi in fibrille nei tessuti quali i nervi periferici e il cuore, il sistema gastrointestinale, gli occhi, i reni, il sistema nervoso centrale, la tiroide e il midollo osseo.4,7 La presenza di fibrille di TTR interferisce con le normali funzioni di questi tessuti.5 La continua deposizione determina un danno irreversibile e la malattia si aggrava, con conseguente rapido peggioramento della QoL fino all’eventuale decesso.5 Si stima che in tutto il mondo ci siano 300.000-500.000 pazienti con cardiomiopatia da ATTR (ATTR-CM)7 e circa 40.000 pazienti con ATTRv-PN.5,7

Lo studio NEURO-TTRansform 

NEURO-TTRansform è uno studio globale randomizzato, in aperto, finalizzato a valutare l’efficacia e la sicurezza di eplontersen nei pazienti con ATTRv-PN.8 Lo studio ha arruolato pazienti adulti con ATTRv-PN di Stadio 1 o 2. L’efficacia è stata valutata confrontando i pazienti trattati con eplontersen con il gruppo placebo esterno dello studio registrativo TEGSEDI® (inotersen) NEURO-TTR che Ionis ha completato nel 2017.8 L’analisi finale di confronto tra eplontersen e gruppo placebo esterno è stata completata alla 66esima settimana e tutti i pazienti continueranno a essere seguiti fino alla 85esima settimana, quando avranno la possibilità di passare ad uno studio di estensione in aperto.8 L’analisi alla 66esima settimana ha valutato la variazione percentuale della concentrazione sierica di TTR rispetto al basale, le variazioni del mNIS+7 e del Norfolk-QOL-DN nel gruppo trattato con eplontersen rispetto al gruppo placebo esterno.8 Il punteggio mNIS+7 si basa su valutazioni altamente standardizzate, quantitative e referenziate per quantificare il deficit di forza, i riflessi osteotendinei, il deficit di sensibilità e la compromissione autonomica.9 Norfolk QoL-DN è un questionario compilato direttamente dal paziente che valuta la QoL correlata alla neuropatia.8

 Eplontersen 

Eplontersen è un oligonucleotide antisenso coniugato con ligando (LICA) progettato per ridurre la produzione di transtiretina, o proteina TTR, per il trattamento di tutte le forme di ATTR, una malattia sistemica, progressiva e con esiti potenzialmente fatali.7,10

Bibliografia

  1. Khella S, et al. Eplontersen in Hereditary ATTR-polyneuropathy: Week 66 Final Analysis of the Phase 3 NEURO-TTRansform Study. Poster presented at the American Academy of Neurology 2023 Annual Meeting; 2023 April 22-27; Boston, Massachusetts. Poster #008.
  2. Cortese A, et al. Diagnostic challenges in hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy: avoiding misdiagnosis of a treatable hereditary neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88(5):457-458.
  3. AstraZeneca [Internet]. Press release. Eplontersen demonstrated sustained benefit in Phase III trial for hereditary transthyretin-mediated amyloid polyneuropathy (ATTRv-PN) through 66 weeks [last accessed 20 April 2023]. Available from: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/eplontersen-demonstrated-sustained-benefit-in-phase-iii-trial.html.
  4. Viney N, et al. Ligand conjugated antisense oligonucleotide for the treatment of transthyretin amyloidosis: preclinical and phase 1 data. ESC Heart Failure. 2020; 8:652-661.
  5. Rintell D, et al. Patient and family experience with transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM) and polyneuropathy (ATTR-PN) amyloidosis: results of two focus groups. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:70.
  6. Columbia University Irving Medical Center [Internet]. Drug Reduces Death from Underdiagnosed Form of Heart Failure [last accessed 20 April 2023]. Available from: https://www.cuimc.columbia.edu/news/drug-reduces-deaths-underdiagnosed-form-heart-failure.
  7. Ionis Pharmaceuticals [Internet]. Annual Report, 2022 [last accessed 16 March 2023]. Available from:  https://ir.ionispharma.com/static-files/db9dff5d-8683-485a-a517-15e264fe7532.
  8. Coelho T, et al. Design and Rationale of the Global Phase 3 NEURO-TTRansform Study of Antisense Oligonucleotide AKCEA-TTR-LRx(ION-682884-CS3) in Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloid Polyneuropathy.Neurol Ther. 2021 Jun;10(1):375-389.
  9. Dyck P, et al. Development of measures of polyneuropathy impairment in hATTR amyloidosis: From NIS to mNIS + 7. J Neurol Sci. 2019 Oct 15;405:116424.
  10. Coelho T, et al. Characteristics of Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis-Polyneuropathy (ATTRv-PN) in NEURO-TTRansform, an Open-label Phase 3 Study of Eplontersen. Neurol Ther 12, 267–287 (2023).
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