Studio ha suffragato la validità e l’efficacia dello switch terapeutico ad un secondo farmaco anti-TNF (golimumab) in pazienti affetti da artrite reumatoide e spondiloartropatie
I risultati di GO-BEYOND, un ampio studio prospettico osservazionale tutto italiano, condotto in 34 centri reumatologici disseminati sul territorio della penisola e pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Medicine (1), hanno suffragato la validità e l’efficacia dello switch terapeutico ad un secondo farmaco anti-TNF (golimumab) in pazienti affetti da artrite reumatoide e spondiloartropatie (artrite psoriasica e spondiloartrite assiale), dopo insuccesso terapeutico con un primo farmaco anti-TNF.
L’esperienza italiana sull’impiego di un farmaco anti-TNF come opzione di seconda linea è risultata in linea con gli altri studi real life recentemente pubblicati in letteratura e colma il gap esistente sul ricorso a questa modalità di switch terapeutico nei pazienti con artrite psoriasica (PsA) o spondiloartrite assiale (axSpA).
I presupposti e gli obiettivi dello studio
“L’introduzione dei farmaci biologici anti-TNF in reumatologia ha migliorato in maniera sostanziale la gestione di alcune patologie quali l’artrite reumatoide (AR), l’artrite psoriasica (PsA) e le spondiloartriti assiali (axSpA) – ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio – I migliori benefici derivanti dal loro impiego si sono avuti sia in termini di controllo dei segni/sintomi di infiammazione delle malattie sopra citate, sia in termini di una migliore qualità della vita e degli outcome funzionali”.
“Ciò premesso, quasi il 40%-50% dei pazienti della pratica clinica reale non risponde del tutto o risponde in maniera non ottimale a questi farmaci in quanto non riesce a mantenere nel tempo una buona risposta al trattamento o perché va incontro allo sviluppo di eventi avversi (AE) che portano alla sospensione del trattamento”.
Di fronte a questa situazione, anche in reumatologia si è cominciato a individuare nello “switch” o nello “swap” terapeutico le due opzioni alternative disponibili nella scelta del trattamento di seconda linea in caso di insuccesso terapeutico.
Per switch terapeutico si intende, in generale, la sostituzione di un farmaco con un altro avente lo stesso meccanismo d’azione (es: farmaco anti-TNF sostituito da un altro farmaco anti-TNF come trattamento di seconda linea).
Per swap terapeutico, invece, si intende la sostituzione, in seconda linea, di un farmaco con un altro con diverso meccanismo d’azione (es: farmaco anti-TNF sostituito da un altro farmaco biologico con meccanismo d’azione differente – farmaci anti IL-6, anti CD20, Jak inibitori).
Allo stato attuale, le linee guida sul trattamento dell’AR, PsA e dell’axSpA non danno indicazioni in merito all’impiego preferenziale dello switch o dello swap terapeutico.
Nello specifico, nei pazienti con AR, le raccomandazioni EULAR del 2019 per il suo trattamento (2) (NdR: comprese le anticipazioni del draft del documento aggiornato, ancora sotto peer review per la pubblicazione) suffragano il ricorso ad un secondo farmaco anti-TNF o ad un altro farmaco biologico con meccanismo d’azione differente in caso di fallimento terapeutico di un farmaco anti-TNF utilizzato in prima linea.
In modo analogo, nei pazienti con axSpA, le linee guida EULAR raccomandano lo switch terapeutico ad un altro farmaco anti-TNF o lo swap ad un inibitore di IL-17 in caso di insuccesso terapeutico di un farmaco anti-TNF di prima linea (3).
Nei pazienti con PsA che non rispondono ad un farmaco anti-TNF in prima battuta, infine, si raccomanda il trattamento (mediante switch o swap terapeutico) ad un altro farmaco anti-TNF o ad un farmaco biologico con meccanismo d’azione differente (4).
Golimumab è uno dei 5 farmaci anti-TNF approvati per il trattamento dell’AR, della PsA e dell’axSpA in prima linea.
L’efficacia e la sicurezza del farmaco dopo il fallimento con altri farmaci anti-TNF è stata dimostrata nello studio prospettico GO-AFTER (5), con risultati confermati a 5 anni nello studio di estensione a lungo termine (6).
Fino ad ora, però, non vi erano ancora dati numerosi sull’efficacia del farmaco dopo fallimento degli anti-TNF in prima linea nei pazienti con PsA e axSpA.
Di qui il nuovo studio prospettico GO-BEYOND che, nel solco dei recenti studi retrospettivi real life condotti in Spagna [7], Turchia [22], Francia [8,9], Germania [10] e Italia [11], che avevano valutato l’efficacia a lungo termine e il tasso di persistenza in terapia con golimumab, si è proposto l’obiettivo di valutare l’efficacia del farmaco come anti—TNF di seconda linea nei pazienti con AR, PsA e axSpA che avevano interrotto il trattamento con un farmaco anti-TNF diverso di prima linea.
Disegno dello studio
GO-BEYOND era uno studio osservazionale prospettico che ha incluso i dati relativi a pazienti con una diagnosi posta dal reumatologo curante di AR, PsA o axSpA. I pazienti sono stati arruolati tra luglio 2017 e dicembre 2019, con visite al basale, a 3 e 6 mesi.
I pazienti inclusi nello studio sono stati trattati in 34 centri reumatologici italiani con golimumab, per switch terapeutico, dopo il fallimento del trattamento di prima linea con farmaci anti-TNF.
Questi erano pazienti adulti di ambo i sessi, con diagnosi di AR, PsA o axSpA attive, precedentemente trattati con un anti-TNF – con o senza metotrexato (MTX) per almeno 6 mesi – e che stavano sperimentando un fallimento del trattamento in corso a causa della perdita di efficacia o che avevano interrotto un trattamento iniziale efficace con anti-TNF per almeno 3 mesi a causa di problemi di tollerabilità al trattamento.
Outcome considerati
L’outcome primario dello studio era rappresentato dall’efficacia del trattamento con golimumab dopo 6 mesi.
Nei pazienti con AR, questo risultato è stato definito come lproporzione, in percentuale, di pazienti che avevano raggiunto lo stato di ridotta attività di malattia (LDA; DAS28-CRP≤3,2) secondo le raccomandazioni EULAR.
Per i pazienti con PsA, invece, è stata valutata la percentuale di pazienti che avevano raggiunto la minima attività di malattia (MDA) – un punteggio definito da 7 misure di outcome nella PsA -. I pazienti avevano raggiunto la MDA quando 5 delle 7 misure di outcome considerate erano soddisfatte.
Da ultimi, l’efficacia di golimumab nell’axSpa è stata definita come proporzione di pazienti che avevano raggiunto almeno la LDA in base al punteggio ASDAS-CRP (<2,1). Nello specifico, nei pazienti con axSpA, è stato misurato l’indice BASDAI50, definito come un miglioramento pari o superiore al 50% del BASDAI al basale dopo trattamento con golimumab.
Sono stati utilizzati i criteri di risposta EULAR per valutare la variazione individuale del punteggio DAS28-CRP rispetto al basale e il livello di DAS28-CRP raggiunto a 6 mesi nei pazienti con AR e PsA,
La qualità della vita legata allo stato di salute (HRQoL) è stata valutata utilizzando il modello EQ-5D-5L.
Da ultimo, sono state registrate, nel corso dei 6 mesi di trattamento, tutti gli eventi di interruzione della terapia (e le relative cause).
Caratteristiche dei pazienti in studio
Nel complesso, sono stati inclusi nello studio GO-BEYOND 194 pazienti: 39 (29,1%) con AR, 91 (46,9%) con PsA e 64 (32,9%) con axSpA.
La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (N = 110; 56,7%), con una percentuale più elevata tra quelli con AR (n = 29; 74,4%) rispetto a quelli con PsA (n = 47: 51,6%) e axSpA (n = 34; 53,1%).
L’età media e la durata della malattia erano leggermente più elevati nei pazienti con RA (rispettivamente 55,4 ± 11,4 anni e 11 ± 9,1 anni) che in quelli con PsA (53,7 ± 11,3 anni e 9,8 ± 7,8 anni, rispettivamente) e axSpA (51 ± 13,2 anni e 9,2 ± 8,5 anni, rispettivamente).
Molto elevata la prevalenza di comorbilità (AR= 66,7%; PsA= 65,9% e axSpA 76,6%): ipertensione (30,9%), malattie della tiroide (13,9%) e dislipidemia (13,4%) erano le più frequenti. Tutti i pazienti avevano una malattia da moderata ad attiva, come documentato dai livelli medi di VES e CRP al basale (in particolare per i pazienti affetti da AR, con CRP media di 10,2 18,1 mg/l e VES di 23,6 ± 22,1 mm/h), punteggio DAS28-CRP per i pazienti con RA e PsA (4,1±0,94 e 3,8± 0,99, rispettivamente), punteggio ASDAS-CRP (2,9 ± 0,97) e indice BASDAI (6±2,1) per i pazienti con AxSpA.
La maggior parte dei pazienti (n = 142; 73,2%) era in trattamento concomitante con altri farmaci, con una percentuale maggiore di pazienti con AR che era in terapia con MTX (94,9%) o corticosteroidi (38,5%) rispetto ai pazienti affetti da PsA o axSpA, che erano in trattamento con FANS (~20-30%).
Ragioni alla base dello switch terapeutico a golimumab
Tra i motivi alla base dello switch dalla terapia con un farmaco anti-TNF di prima linea a golimumab vi erano la perdita di efficacia del primo anti-TNF (N = 155; 79,9%), le reazioni al sito di iniezione o infusione (n = 11; 5,7%), la mancanza di compliance (n = 4; 2,1%), l’insoddisfazione del paziente (per problemi di maneggevolezza o frequenza del trattamento (n=2; 1%) e la presenza di AE non specificati (n=22; 11,3%).
Risultati principali
Efficacia golimumab nei pazienti con AR
Dopo 6 mesi di trattamento con golimumab, il 68% dei pazienti (IC95%: 46,5-85,1%) ha raggiunto almeno la LDA, con un 40% di pazienti (IC95%=21,1-61,3%) che ha raggiunto la remissione, sulla base del punteggio DAS28-CRP.
La risposta EULAR buona/moderata, invece, è stata osservata nel 61,9% dei pazienti (IC95%: 38,4-81,9%).
Al basale, il punteggio mediano DAS28-CRP era pari a 3,92 (IQR: 3,5-4,79), per diminuire nel tempo ed arrivare a 2,72 (IQR: 2,07-3,46; p < 0,001) a 6 mesi (Figura 1A).
I valori medi della conta delle articolazioni tumefatte (SJC), dolenti (TJC) e del punteggio PGA (valutazione globale del paziente) hanno subito una riduzione significativa a 6 mesi rispetto ai valori basali.
Anche i livelli di CRP si sono ridotti a 6 mesi anche se, in questo caso, il decremento rispetto ai valori di partenza non ha raggiunto la significatività statistica.
Al contrario, i livelli di VES sono rimasti invariati dopo 6 mesi rispetto ai valori basali.
Efficacia golimumab nei pazienti con PsA
A 6 mesi, la MDA è stata raggiunta nel 31,9% (IC95%: 21,4-44,0%), mentre la remissione della malattia basata su DAS28-CRP è stata raggiunta nel 59,4% dei pazienti con PsA (IC95%: 46,4-71,5%).
Inoltre, il 73,8% dei pazienti (IC95%: 58,0-86,1%) dei pazienti ha ottenuto una risposta EULAR buona/moderata.
Anche il punteggio DAS28-CRP è diminuito nel corso del periodo di follow-up [da 3,87 (IQR: 3,1-4,47 al basale) a 2,37(IQR: 1,84-3,32° 6 mesi; p< 0,001) (Figura 1B).
Da ultimo, per quanto sia stata osservata una diminuzione generalizzata di CRP, VES, SJC, TJC, PASI, VAS del dolore e PGA a 6 mesi rispetto ai valori basali, la significatività statistica di questo decremento è stata accertata solo per SJC, TJC e PGA.
Efficacia golimumab nei pazienti con axSpA
Dopo 6 mesi di trattamento con golimumab, il 32,5% dei pazienti con axSpA (IC95%: 18,6-49,1%) ha raggiunto almeno la LDA mentre il 22,5% (IC95%: 10,8-38,5%) ha raggiunto la remissione in base al punteggio ASDAS-CRP.
La percentuale di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento del 50% dell’indice BASDAI (BASDAI 50) è stata del 16,0% (IC95%: 7,2-29,1%).
Il punteggio mediano ASDAS-CRP è diminuito da 2,91 (IQR: 2,18-3,6) al basale a 2,45 (IQR: 1,44-3,09; p = 0,004) a 6 mesi (Figura 2A).
Una diminuzione simile è stata osservata per il BASDAI; da 6,26 (IQR: 4,92-7,53) al basale a 4,68 (IQR: 2,55-6,27; p < 0,001) a 6 mesi (Figura 2B) e per l’ASAS-Health Index; da 12 (IQR: 8-13) al al basale a 8,25 (IQR: 4,86-13; p < 0,001) a 6 mesi (Figura 2C).
Da ultima, è stata anche documentata una diminuzione media della VES (riduzione di circa due volte) e del punteggio PGA (riduzione di circa il 20%) a 6 mesi dopo trattamento con GLM golimumab.
Altri risultati di efficacia
Effetto del trattamento concomitante con MTX in pazienti con PsA e axSpA
I ricercatori hanno condotto anche una sotto-analisi per valutare l’efficacia di golimumab sugli outcome di efficacia in pazienti con PsA e axSpA con o senza MTX a 6 mesi. I risultati suggeriscono che il trattamento concomitante con MTX non influenza l’efficacia di golimumab in questi pazienti.
Valutazione della QoL mediante EQ-5D-5L
I punteggi QoL si sono ridotti (ad indicare un miglioramento della QoL) dal basale a 6 mesi per tutti i 5 domini del questionario EQ-5D-5L (mobilità, cura di sé, svolgimento attività quotidiane, dolore/disagio per cura di sé e ansia depressione). Questi trend al miglioramento sono stati documentati anche dopo stratificazione dei pazienti in base alla diagnosi di singola malattia (AR, PsA, axSpA).
Ragioni per abbandono terapia con golimumab come trattamento di seconda linea per switch terapeutico
Nel corso dei 6 mesi di trattamento, 29 pazienti hanno abbandonato lo studio. Di questi 19 (9,8%) a causa di un’interruzione definitiva del trattamento con golimuman, mentre 8 pazienti sono stati persi al follow-up.
Un paziente ha abbandonato la terapia a seguita di una mancata compliance, mentre un altro per motivi non noti.
E’ stato quantificato il tempo medio in cui si è verificata l’interruzione in 1,96±1,7 mesi dopo l’inizio del trattamento con golimumab.
La maggior parte delle 19 interruzioni definitive del trattamento con golimumab erano dovute a un problema di efficacia: 11 (5,7%) sono state segnalate come mancanza di effetto terapeutico e 3 (1,5%) come perdita di efficacia.
Si sono avute 4 interruzioni del trattamento per AE: due (1%) di questi eventi avversi sono stati considerati correlati al golimumab (entrambi gli eventi si sono verificati in pazienti con PsA) e due (1%) sono stati considerati non correlati al farmaco anti-TNF (entrambi gli eventi si sono verificati in pazienti con axSpA).
La restante interruzione del trattamento era dovuta, invece, ad altra ragione non specificata.
Complessivamente, i pazienti con AR si sono caratterizzata per la percentuale più elevata di interruzioni dello studio; in questi pazienti, tuttavia, nessuna di queste interruzioni era dovuta ad AE.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come”… i dati di questo studio prospettico italiano, condotto nella real-life, confermino l’efficacia del golimumab come anti-TNF di seconda linea, mediante switch da altro anti-TNF, nei pazienti con AR, PsA e axSpA fino a 6 mesi di trattamento. Golimumab, si è dimostrato efficace nel raggiungimento delle misure di outcome primario a livelli simili per tutte le 3 condizioni cliniche sopra indicate”.
“Questo studio prospettico real life – aggiungono – si è focalizzato in modo specifico sull’efficacia di golimumab in un sottogruppo di pazienti non inclusi generalmente nei trial clinici, e i risultati suggeriscono che nei pazienti affetti da spondiloartropatie (axSpA e PsA) o da AR che necessitano di interrompere il farmaco anti-TNF di prima linea, può essere presa in considerazione la decisione di effettuare uno switch terapeutico ad un secondo anti-TNF come golimumab.
Tali risultati sono in linea con quelli riportati in altri studi real life di pubblicazione recente”.
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