Alzheimer: l’anticorpo monoclonale sperimentale remternetug di Eli Lilly ha portato a una “rapida e robusta” riduzione delle placche amiloidi
L’anticorpo monoclonale sperimentale remternetug di Eli Lilly ha portato a una “rapida e robusta” riduzione delle placche amiloidi in uno studio di Fase I su pazienti affetti da Alzheimer, secondo un abstract pubblicato prima della presentazione alla Conferenza sulle Malattie di Alzheimer e Parkinson (AD/PD). Si tratta del primo studio sull’uomo del farmaco, che ha come bersaglio l’N3pG-amiloide beta e viene descritto dall’azienda come la “prossima generazione” di anti-amiloidi.
Remternetug è un anticorpo proteico progettato per colpire le placche amiloidi tossiche, legate all’insorgenza della malattia di Alzheimer. Il farmaco è progettato per attaccarsi a una regione specifica della proteina amiloide tossica, attirando altre cellule immunitarie che possono eliminare le placche, con la speranza di affrontare la causa principale dei sintomi dell’Alzheimer.
Lo studio comprende pazienti con decadimento cognitivo lieve o demenza lieve-moderata dovuta alla malattia di Alzheimer, randomizzati a ricevere infusioni endovenose di remternetug o placebo ogni quattro settimane.
L’analisi ad interim ha incluso i dati di 41 partecipanti, con punteggi di screening al Mini Mental State Examination (MMSE) compresi tra 16 e 30, che hanno ricevuto almeno una singola dose del farmaco in studio. Al giorno 169, la clearance dell’amiloide, inferiore a 24,1 centiloidi, è stata raggiunta dal 75% dei partecipanti che hanno ricevuto remternetug alle tre dosi più alte testate, comprese tra 700 e 2800 mg. I ricercatori hanno affermato che la riduzione dose-dipendente della placca amiloide è stata osservata in tutti i regimi di dosaggio testati rispetto al placebo, tranne che per la dose più bassa.
L’edema cerebrale, indicato anche come anomalie di imaging legate all’amiloide (ARIA-E), è stato l’evento avverso più comune legato al trattamento. Si sono verificati in 10 soggetti, con un partecipante che ha riportato un evento sintomatico. I ricercatori hanno dichiarato che non sono stati osservati anticorpi anti-farmaco emersi durante il trattamento.
Lo studio in corso, con il nome in codice J1G-MC-LAKB, comprende anche pazienti che hanno ricevuto dosi sottocutanee del farmaco. Si prevede che si concluderà nel giugno 2024, secondo quanto riportato nel sito ClinicalTrials.gov.
Studio in fase avanzata in corso
Nel frattempo, Eli Lilly ha avviato uno studio di Fase III del farmaco, ma non ha ancora rivelato quali dosi saranno utilizzate per gli studi successivi. “Stiamo ancora cercando di esplorare alcuni aspetti”, ha dichiarato Dawn Brooks, responsabile dello sviluppo globale di remternetug, aggiungendo che al momento l’obiettivo è capire come bilanciare al meglio il livello di dose e la durata del trattamento con la sicurezza. Lo studio TRAILRUNNER-ALZ 1 prevede l’arruolamento di 600 pazienti con Alzheimer sintomatico precoce e dovrebbe concludersi nel 2025.
A breve i dati sul donanemab
Eli Lilly dovrebbe annunciare entro la fine di giugno i risultati di uno studio di Fase III volto a dimostrare l’impatto sulla cognizione di donanemab, l’altro farmaco candidato all’Alzheimer di Eli Lilly, un anticorpo che riduce l’amiloide e che viene somministrato per infusione endovenosa. Eli Lilly ha riferito che donanemab ha ridotto le placche amiloidi del 65% dopo sei mesi.
All’inizio di quest’anno, la Fda ha rifiutato di concedere un’approvazione accelerata a donanemab, sulla base dei dati dello studio di Fase II, citando un “numero limitato” di pazienti con almeno 12 mesi di dati di esposizione al farmaco forniti nella presentazione. Anche donanemab è progettato per colpire la forma N3pG della beta amiloide. A dicembre, l’azienda ha riferito che donanemab è stato in grado di eliminare i livelli di placca amiloide nello studio di Fase III TRAILBLAZER-ALZ 4 in misura maggiore rispetto ad Aduhelm (aducanumab) di Biogen ed Eisai.
Donanemab e remternetug, potrebbero essere lanciati rispettivamente nel 2023 e nel 2025.
La competizione con Biogen
Il prossimo anticorpo anti-amiloide sul radar è il lecanemab, già approvato dall’Fda e in valutazione da parte di Ema, sviluppato congiuntamente da Biogen ed Eisai. I risultati, presentati alla recente conferenza Clinical Trials on Alzheimer’s Disease di San Francisco e pubblicati sul New England Journal of Medicine, sono stati sorprendentemente positivi: il farmaco ha ridotto il declino clinico del 27% rispetto al placebo a 18 mesi nell’endpoint primario e ha soddisfatto diversi altri endpoint secondari chiave. Nonostante gli interrogativi sulla sicurezza del farmaco in relazione ai suoi benefici complessivi, questi dati sono considerati molto più solidi di quelli presentati per aducanumab e si prevede che il farmaco otterrà l’accesso, almeno negli Stati Uniti. Infatti, a seguito di questo annuncio, gli analisti prevedono vendite per l’anno di picco di lecanemab superiori a 5 miliardi di dollari.
Altre tendenze da tenere d’occhio
Anche se ci aspettiamo l’approvazione imminente di uno o più nuovi farmaci, ci sono diverse ragioni per non trattenere il respiro. Sono necessari ulteriori studi per analizzare i problemi di sicurezza. Occorre anche capire il modo migliore per somministrare queste terapie e costruire un’infrastruttura diagnostica sostenibile per garantire l’accesso ai pazienti. Il cambiamento richiede tempo. E non possiamo perdere di vista il fatto che l’ecosistema sanitario è interconnesso. Ci sono molte altre tendenze importanti che vale la pena osservare, contemporaneamente allo sviluppo dei farmaci:
Migliorare la consapevolezza e la comprensione della demenza
Lo stigma che circonda la demenza è ancora un ostacolo importante, sia per i pazienti e le famiglie che cercano un trattamento, sia per gli operatori sanitari che prendono sul serio la malattia. Oltre il 60% degli operatori sanitari intervistati dalla London School of Economics and Political Science ha dichiarato di ritenere che la demenza sia una parte normale dell’invecchiamento e il 33% ritiene che non abbia molto senso fare una diagnosi. L’approvazione di nuovi farmaci dovrebbe da sola contribuire ad aumentare la consapevolezza che la demenza è una malattia curabile. Tuttavia, l’industria farmaceutica può contribuire ad accelerare ulteriormente questo processo sostenendo campagne di sensibilizzazione mirate e programmi di supporto educativo per pazienti, assistenti e medici.
Maggiore attenzione agli approcci diagnostici
Si stima che solo il 25% dei casi di demenza venga diagnosticato, il che limita l’opportunità di nuovi trattamenti terapeutici. Le attuali linee guida raccomandano la diagnostica per immagini strutturale per tutti i casi sospetti (soprattutto per escludere altre cause di demenza curabili), ma i test specializzati in grado di identificare la patologia amiloidea (come la PET amiloide o i test sul liquor) sono utilizzati solo in casi insoliti. Nei prossimi anni, possiamo aspettarci miglioramenti scientifici, come la capacità di rilevare l’amiloide nel sangue piuttosto che nel liquor, evitando la necessità di una puntura lombare invasiva. Poiché le nuove terapie mirate all’amiloide avranno probabilmente come prerequisito la conferma della patologia amiloidea, lo sviluppo di una diagnostica di accompagnamento potrebbe favorire l’accesso al mercato e la negoziazione dei prezzi.
Approvazione di terapie digitali
Nel campo della neurologia sono già state approvate terapie digitali, come i software per il trattamento dell’insonnia o dell’ADHD. Ora, aziende come Brain+ e Cognito Therapeutics stanno investendo nello sviluppo di terapie digitali per la malattia di Alzheimer. Questi strumenti sono in grado di digitalizzare tecniche di gestione della malattia già accettate, come la terapia di stimolazione cognitiva, o di fornire una via non farmacologica per esplorare approcci potenzialmente modificanti la malattia. In entrambi i casi, gli approcci combinati con i nuovi farmaci possono portare a miglioramenti significativi ed economicamente vantaggiosi nei risultati dei pazienti e, in ultima analisi, a una più ampia diffusione.