Benefici dalla somministrazione due volte al giorno di ALZ-801 o valiltramiprosato, trattamento sperimentale modificante la malattia per la demenza di Alzheimer (AD)
La somministrazione due volte al giorno di ALZ-801 (valiltramiprosato) – trattamento sperimentale modificante la malattia per la demenza di Alzheimer (AD) – ha determinato una riduzione del 41%, rispetto al basale, della proteina tau (p-tau-181) nel plasma a 52 settimane. L’atrofia bilaterale del volume ippocampale a 1 anno è stata ridotta di circa il 20% rispetto ai controlli abbinati. Sono questi i positivi risultati provvisori di uno studio di fase 2 in corso, annunciati a Göteborg (Svezia) nel corso dell’International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases and related neurological disorders (AD/PD 2023).
ALZ-801 blocca la formazione di oligomeri neurotossici solubili di beta-amiloide nel cervello associati ai sintomi cognitivi e alla progressione dell’AD e ha ricevuto la designazione fast track dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 2017.
L’innovativo meccanismo d’azione
Più in dettaglio ALZ-801, farmaco anti-amiloide orale, è un profarmaco ottimizzato del tramiprosato, e agisce attraverso un nuovo meccanismo d’azione sull’avvolgimento (enveloping) molecolare per bloccare completamente la formazione di oligomeri amiloidi solubili neurotossici associati all’insorgenza dei sintomi cognitivi e alla progressione dell’AD.
I miglioramenti cognitivi osservati negli studi di fase 3 sul tramiprosato possono essere attribuiti in parte anche agli effetti terapeutici dell’acido 3-sulfopropanoico (3-SPA), una sostanza anti-oligomero endogena nel cervello umano scoperta dagli scienziati di Alzheon che, come il tramiprosato, inibisce la formazione di oligomeri amiloidi tossici.
3-SPA è il metabolita primario di ALZ-801 e la sua scoperta aiuta a spiegare i benefici farmaceutici attribuiti ad ALZ-801, tra i quali profilo di sicurezza favorevole, elevata selettività per l’amiloide ed eccellente penetrazione cerebrale. Il trattamento con ALZ-801 aumenta i livelli di 3-SPA nel cervello e, con essi, il meccanismo naturale del corpo per inibire la formazione di oligomeri amiloidi tossici.
I risultati promettenti nelle analisi dei dati clinici di fase 2 e ha un nuovo meccanismo d’azione degli oligomeri anti-amiloide. dati clinici perdi ALZ-801 e del suo agente attivo, il tramiprosato, indicano un’efficacia clinica a lungo termine del profarmaco nei pazienti con AD con genotipo APOE4.
Studio condotto in sette centri AD della Repubblica Ceca e dei Paesi Bassi
Lo studio in aperto condotto con ALZ-801 ha arruolato – in sette centri della Repubblica Ceca e dei Paesi Bassi – 84 pazienti con AD in fase precoce (MMSE 22-30) e con genotipo APOE4/4 o APOE3/4. per valutare gli effetti di 265 mg del farmaco sui biomarcatori plasmatici dell’AD e sul volume dell’ippocampo. I ricercatori stanno anche valutando gli esiti clinici e la sicurezza, l’efficacia, la tollerabilità e la farmacocinetica di ALZ-801 lungo un periodo di 104 settimane di trattamento.
Nel complesso, 80 partecipanti portatori del genotipo APOE4 hanno completato 26 settimane di trattamento e 75 hanno completato 52 settimane. I ricercatori hanno riportato un cambiamento significativo rispetto al basale in termini di p-tau-181 plasmatica a 13 e 26 settimane, raggiungendo una riduzione del 41% della p-tau-181 a 52 settimane.
I dati hanno inoltre mostrato che l’atrofia bilaterale del volume ippocampale a 1 anno è stata ridotta di circa il 20% rispetto ai controlli abbinati. Gli eventi avversi più comuni sono stati nausea lieve e infezione da COVID, senza eventi gravi correlati alla somministrazione del farmaco.
I risultati commentati dal ricercatore principale
«Grazie all’inibizione del misfolding (alterato ripiegamento quaternario proteico) dei monomeri amiloidi e la successiva formazione di oligomeri amiloidi neurotossici, abbiamo osservato una riduzione rapida e sostenuta del p-tau-181 plasmatico già da 13 settimane, con una riduzione continua fino a 52 settimane» ha detto John Hey, chief scientific officer di Alzheon Inc, azienda sviluppatrice del farmaco, e presentatore dei risultati dello studio all’AD/PD 2023.
«Prevenire la formazione di oligomeri con una compressa orale è un approccio semplificato alla modificazione della malattia nell’AD» ha aggiunto. «I risultati dello studio di fase 2 forniscono prove convincenti della potenziale efficacia di ALZ-801 nei portatori di APOE4 con AD, che rappresentano i due terzi dei pazienti con AD. Questi dati evidenziano anche i potenziali vantaggi in termini di sicurezza ed efficacia di ALZ-801 rispetto agli anticorpi che eliminano la placca amiloide, offrendo al contempo un percorso semplificato del paziente verso un trattamento efficace» ha concluso Hey.
L’importanza dello sviluppo parallelo di biomarcatori e metodi di imaging
Inoltre, in un poster intitolato “Utilization of Cyclic Ion Mobility Spectrometry for Detection and Characterization of Aβ(1-42) Oligomers”, presentato da Mikuláš Vlk dell’IOCB (Institute of Organic Chemistry and Biochemistry), sono stati evidenziati i progressi compiuti dall’IOCB stesso in collaborazione con Alzheon per rilevare e misurare le singole specie di oligomeri di beta-amiloide nel liquido cerebrospinale umano.
«Alzheon con ALZ-801 ha aperto la strada alla medicina di precisione nell’AD mirata agli oligomeri amiloidi neurotossici, e questi promettenti biomarcatori, dati di imaging e clinici forniscono ulteriore supporto per il nostro approccio» ha dichiarato Martin Tolar, fondatore, presidente e CEO di Alzheon.
«Sta diventando evidente che la nostra migliore opportunità per alterare l’inarrestabile progressione dell’AD è identificare gli individui all’inizio del decorso della malattia, idealmente prima che emergano i sintomi clinici. La nostra capacità di trovare questi pazienti è resa possibile da biomarcatori e imaging, e la nuova rilevazione di oligomeri neurotossici nelle fasi iniziali della cascata amiloide offre potenziali punti di intervento» ha proseguito.
«Siamo potenzialmente a due anni dal lancio commerciale di ALZ-801 negli Stati Uniti e la collaborazione di successo con IOCB significa che ci stiamo avvicinando a una diagnostica, che completerebbe la nostra nuova terapia, estenderebbe la finestra terapeutica dell’AD e differenzierebbe ulteriormente il nostro approccio terapeutico a questa malattia devastante» ha detto Tolar.
La società ha inoltre annunciato uno studio randomizzato di fase 3 in doppio cieco con ALZ-801, APOLLOE4, che confronterà la terapia orale con placebo nell’arco di 78 settimane in pazienti con genotipo APOE4/4. Questo studio è supportato dal National Institute on Aging statunitense con una sovvenzione di 47 milioni di dollari.
Fonte:
Hey J. Significant Biomarker Effects of Oral Anti-Amyloid Agent ALZ-801 (Valiltramiprosate) In Phase 2 Study In APOE4 Carriers with Early Alzheimer’s Disease. AD/PD 2023, March 2023, Göteborg (Svezia).