Mieloma multiplo ricaduto/refrattario: con ixazomib aggiunto a daratumumab e desametasone oltre il 90% dei pazienti è ancora vivo a un anno
Nei pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario già trattati con fino a tre linee di terapia, il trattamento con l’inibitore del proteasoma ixazomib associato all’anticorpo monoclonale daratumumab e desametasone mostra un profilo rischio-beneficio favorevole, anche nei pazienti ad alto rischio citogenetico e in quelli con età avanzata (≥ 75 anni), garantendo il mantenimento della qualità di vita correlata alla salute. A indicarlo sono i risultati dell’analisi finale di uno studio di fase 2 presentato al 64° convegno annuale dell’American Society of Hematology.
Infatti, nell’analisi finale, il 30,5% dei pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario trattati con la tripletta ixazomib-daratumumab- desametasone (IDd) ha raggiunto una risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore (un tasso, peraltro, superiore rispetto a quello ottenuto nella prima analisi ad interim dei dati), mentre il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato quasi del 65%.
Inoltre, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di quasi 17 mesi e oltre il 90% dei pazienti era ancora in vita a un anno. Il tutto con una bassa incidenza di neuropatia periferica e una bassa percentuale di interruzioni dovute a eventi avversi emergenti durante il trattamento.
Tripletta con ixazomib può consentire terapia più prolungata
Sebbene la disponibilità di nuove terapie più efficaci abbia migliorato in modo considerevole la prognosi dei pazienti affetti da mieloma multiplo negli ultimi anni, la maggior parte di essi è comunque destinata a recidivare ripetutamente.
Ixazomib è un inibitore del proteasoma di nuova generazione già approvato in associazione con lenalidomide-desametasone (tripletta IRd), per il trattamento di pazienti che già trattati con una o più linee di terapia, mentre daratumumab è approvato in combinazioni diverse, fra cui quella con bortezomib-desametasone (tripletta DVd).
Lo studio CASTOR ha confrontato la tripletta DVd con la doppietta bortezomib-desametasone (Vd), ma il trattamento con Vd è stato limitato a 8 cicli. Tuttavia, spiegano nella loro introduzione Sosana Delimpasi, del General Hospital Evangelismos di Atene, e i colleghi, una trattamento prolungato con un inibitore del proteasoma dà risultati migliori.
Il trattamento con la tripletta IDd, contenente ixazomib orale, ha il vantaggio di consentire una terapia più lunga rispetto alla combinazione DVd. Pertanto, sulla base di queste premesse, gli autori hanno valutato questa tripletta in pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario, trattandoli fino alla progressione.
Lo studio
Lo studio in questione (NCT03439293) è un trial multicentrico internazionale, in aperto, condotto su pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario, già trattati con da una a tre terapie precedenti, ma mai con ixazomib e daratumumab.
I partecipanti sono stati trattati con ixazomib orale (4 mg nei giorni 1, 8, 15), daratumumab endovena (16 mg/kg nei giorni 1, 8, 15 e 22, per i primi due cicli, i giorni 1 e 15 dal terzo al sesto ciclo e il giorno 1 per i cicli dal settimo in poi) e desametasone endovena (richiesto solo prima della prima dose di daratumumab) o orale (20 mg) in cicli di 28 giorni fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta parziale molto buona o migliore (≥VGPR), mentre gli endpoint secondari comprendevano l’ORR, la PFS, il tempo alla progressione (TTP), l’a sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza. La qualità di vita correlata alla salute (HRQoL) rappresentava un endpoint esplorativo ed è stata valutata mediante i questionari EORTC QLQ-C30 e QLQ-MY20.
Al congresso dell’ASH, gli autori hanno riportato i risultati dell’analisi finale dello studio, condotta un anno dopo che si era verificato il 50% degli eventi di PFS (progressione o decesso) specificati nel protocollo, con un cut-off dei dati l’1 gennaio 2022.
Caratteristiche dei pazienti al basale
Nello studio sono stati arruolati 61 pazienti (età mediana: 69 anni; circa il 20% over 75); quasi la metà (il 49,2%) aveva una malattia in stadio I, secondo l’International Staging System, mentre il 36,1% e il 14,8% avevano una malattia rispettivamente in stadio II e III.
Un terzo circa (il 34,4%) dei pazienti era refrattario alla lenalidomide; il 26,2% presentava un profilo citogenetico ad alto rischio, con delezioni del cromosoma 17p e le traslocazioni (t)(4;14) e (14;16), mentre il 41% un profilo ad alto rischio esteso, che prevede le caratteristiche distintive dell’alto rischio e/o la presenza dell’amplificazione del locus 1q21 (gain1q21).
La maggior parte dei pazienti (il 59%) era stata già trattata con una linea di terapia, mentre il 26,2% e il 14,8%, rispettivamente, con due e tre linee.
Al momento dell’analisi, i pazienti erano stati sottoposti a una mediana di 16 cicli di trattamento con la tripletta IDd, mentre circa un quarto di essi (24,6%) era ancora in trattamento.
Tasso di risposta superiore rispetto alle analisi precedenti
Nei 59 pazienti valutabili per la risposta, il tasso di ≥VGPR confermato (30,5%) è risultato superiore a quello rilevato alla prima analisi ad interim (23,7%), mentre l’ORR è risultato del 64,4%.
Le risposte sono state soddisfacenti anche nei soggetti di età avanzata e in soggetti ‘difficili’ come quelli refrattari alla lenalidomide e quelli con profilo citogenetico ad alto rischio.
Infatti, nei 12 pazienti di età ≥75 anni, il tasso di ≥VGPR è risultato del 16,7% e l’ORR del 50%. Nei 21 pazienti refrattari alla lenalidomide, invece, il tasso di ≥VGPR è risultato del 28,6% e l’ORR del 61,9%. Inoltre, nei 15 pazienti ad alto rischio il tasso di ≥VGPR è risultato del 26,7% e l’ORR del 53,3%, mentre nei 24 pazienti con citogenetica ad alto rischio esteso, il tasso di ≥VGPR è risultato del 29,2% e l’ORR del 56,3%.
La malattia minima residua (MRD) è stata valutata al momento del raggiungimento della risposta completa in 8 pazienti, di cui sei effettivamente valutabili: quattro sono risultati MRD-negativi, e tre hanno mantenuto l’MRD-negatività anche dopo 6 e 12 cicli dopo il raggiungimento della risposta completa.
Sopravvivenza a un anno superiore al 90%
Dopo un follow-up mediano di 31,6 mesi (41 eventi), la PFS mediana è risultata di 16,8 mesi (IC al 95% 10,1-23,7), paragonabile a quella osservata con la tripletta DVd nello studio CASTOR, mentre il TTP mediano è risultato di 21,1 mesi (35 eventi; IC al 95% 10,2-27,9).
Il tasso di OS a un anno, invece, è risultato del 91,4% (IC al 95% 80,6-96,3).
Le risposte al trattamento si sono ottenute rapidamente. Infatti, il tempo mediano di raggiungimento di una risposta obiettiva è stato di 2,7 mesi (range: 0,9-31,6), mentre nei 18 pazienti che hanno ottenuto una ≥VGPR il tempo mediano di raggiungimento della migliore risposta è stato di 4,2 mesi (IC al 95% 1,9-5,5).
Nei 21 pazienti refrattari alla lenalidomide, dopo un follow-up mediano di 35,9 mesi (12 eventi), la PFS mediana è risultata di 12,6 mesi.
Qualità di vita mantenuta e nessun nuovo segnale di sicurezza
L’HRQoL riferita dai pazienti è stata mantenuta durante il trattamento con la tripletta, riferiscono la Delimpasi e i colleghi.
Inoltre, scrivono gli autori, non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza.
Gli eventi avversi emersi durante il trattamento di qualsiasi grado e di grado ≥3 hanno mostrato una frequenza rispettivamente del 96,7% e 54,1%. Quelli più comuni di qualsiasi grado (con una frequenza > 25%) sono stati diarrea (42,6%), anemia (27,9%) e trombocitopenia (26,2%), mentre tra quelli di grado ≥3 (con una frequenza >10%) quelli più frequenti sono stati trombocitopenia (11,5%) e polmonite (11,5%).
Il 44,3% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi seri, tra i quali i più frequenti sono stati polmonite (9,8%) e polmonite da COVID-19 (4,9%). Inoltre, il 18% dei pazienti ha manifestato neuropatia periferica (nell’1,6% dei casi di grado ≥3).
Infine, gli eventi avversi emergenti dal trattamento hanno richiesto modifiche del dosaggio nel 62% dei pazienti (ixazomib 39,3%, daratumumab 36,1%, desametasone 44,3%), riduzioni della dose nel 36,1% e l’interruzione di uno qualsiasi dei farmaci in studio nel 16,4% dei pazienti.
Durante il trial si sono registrati cinque decessi, che, tuttavia, non sono stati ritenuti correlati ai farmaci in studio.
Bibliografia
Delimpasi, et al. Efficacy and Safety of Oral Ixazomib (Ixa), Intravenous (IV) Daratumumab (Dara), and IV/Oral Dexamethasone (Dex; IDd) in Patients (Pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) and 1–3 Prior Therapies: Results of the Final Analysis of a Phase 2 Study. ASH 2022; abstract 4491. https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper163092.html