Tumore al seno HR+/HER2-: ribociclib aggiunto alla terapia adiuvante riduce il rischio di recidiva secondo nuovi studi
L’aggiunta dell’inibitore di CDK4/6 ribociclib alla terapia endocrina adiuvante standard riduce in modo significativo il rischio di recidiva rispetto alla sola terapia adiuvante standard nei pazienti con una diagnosi di carcinoma mammario in fase iniziale (stadio II o III) HR+/HER2-, indipendentemente dal coinvolgimento linfonodale.
Lo dimostrano i risultati di un’analisi ad interim dello studio di fase 3 NATALEE, come annunciato dall’azienda produttrice del farmaco (Novartis) in una nota. I risultati dettagliati del trial saranno poi presentati in uno dei prossimi congressi del settore e inoltrati alle autorità regolatorie, per ottenere una nuova indicazione di ribociclib.
NATALEE, si legge nel comunicato, è il primo e unico studio positivo di fase 3 su un inibitore di CDK4/6 a dimostrare un beneficio consistente in un’ampia popolazione di pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in stadio II o III a rischio di recidiva, compresi quelli con linfonodi negativi.
Inoltre, l’Independent Data Monitoring Committee ha raccomandato di interrompere lo studio in anticipo poiché è stato raggiunto l’endpoint primario, rappresentato dalla sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS).
Forte bisogno di nuove opzioni adiuvanti, ben tollerate
«Sebbene nella maggior parte dei casi il tumore della mammella venga diagnosticato e trattato precocemente, con un intento curativo, rimane un rischio di recidiva, spesso sotto forma di malattia metastatica, che raggiunge il picco entro 3 anni dalla diagnosi, ma non scompare mai completamente», afferma nella nota l’autore principale dello studio NATALEE, Dennis J. Slamon, Direttore della ricerca clinica/traslazionale presso il Jonsson Comprehensive Cancer Center dell’Università della California di Los Angeles, oltre che presidente e direttore esecutivo del centro di ricerca Translational Research In Oncology (TRIO). «C’è un bisogno cruciale di nuove opzioni, ben tollerate, che agiscano contro il rischio di recidiva senza compromettere la qualità della vita. Lo studio NATALEE, in cui ribociclib è stato somministrato per 3 anni in aggiunta alla terapia endocrina, è stato progettato tenendo conto di queste esigenze insoddisfatte ed è estremamente incoraggiante che abbia raggiunto il suo endpoint primario».
“I risultati positivi dello studio di fase 3 NATALEE rappresentano una pietra miliare nella nostra ambizione di espandere i benefici di ribociclib a pazienti con tumore al seno in stadio precoce, sulla base delle solide evidenze di efficacia e tollerabilità di questo trattamento nel tumore al seno metastatico HR+/HER2”, ha affermato Paola Coco, CSO & Medical Affairs Head, Novartis Italia. “Questi dati hanno il potenziale per un cambiamento di paradigma nel trattamento dei pazienti a rischio di recidiva, compresa una parte di quelli senza coinvolgimento linfonodale. Da sempre siamo impegnati in prima linea nella ricerca di terapie che migliorino la sopravvivenza e la qualità di vita delle pazienti colpite da tumore del seno e oggi la nostra speranza di arrivare alla guarigione in molti pazienti con diagnosi di cancro al seno precoce è ancora più grande”.
Lo studio NATALEE ora prosegue e i pazienti continueranno a essere seguiti per valutare i risultati a lungo termine del trattamento, compresi quelli relativi alla sopravvivenza globale (OS). Già dimostrato il beneficio di ribociclib nel setting metastatico
I risultati positivi dello studio NATALEE si basano sull’eredità di ribociclib nel carcinoma mammario metastatico, un setting nel quale il farmaco ha costantemente dimostrato un beneficio di OS, preservando o addirittura migliorando la qualità della vita in tre studi di fase 3, gli studi MONALEESA-2, -3 e -7.
Gli aggiornamenti delle linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) per il carcinoma mammario, pubblicati nel gennaio 2023, raccomandano ribociclib come inibitore di CDK4/6 di scelta e l’unico di categoria 1 per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-, combinato con un inibitore dell’aromatasi.
Grazie ai risultati di questi studi, ribociclib è già stato approvato in 99 Paesi in tutto il mondo, fra cui gli Stati Uniti e gli Stati membri dell’Unione Europea.
Nella UE, ribociclib è approvato per il trattamento di donne con carcinoma mammario HR+/HER2- localmente avanzato o metastatico in combinazione con un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant come terapia endocrina iniziale o dopo la progressione della malattia. Nelle donne in pre- o perimenopausa, la terapia endocrina dovrebbe essere combinata con un agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH).
Lo studio NATALEE
Con lo studio NATALEE, ribociclib fa il suo ingresso nel setting adiuvante e nel trattamento della malattia in fase iniziale.
NATALEE, infatti, è uno studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto, volto a valutare efficacia e sicurezza di ribociclib più la terapia endocrina come trattamento adiuvante, rispetto alla sola terapia endocrina, in pazienti con carcinoma mammario iniziale HR+/HER2-. Il trial è condotto in collaborazione con il centro di ricerca TRIO.
Nello studio sono stati randomizzati circa 5100 pazienti adulti con carcinoma mammario iniziale HR+/HER2- arruolati in 20 Paesi, fra cui pazienti con tumore in stadio IIA (pazienti selezionati), IIB o III, indipendentemente dal coinvolgimento linfonodale.
Da sottolineare che in questo trial si è testata una dose iniziale più bassa (400 mg) di ribociclib rispetto alla dose approvata per il trattamento del carcinoma mammario metastatico (600 mg), con l’obiettivo di ridurre al minimo l’impatto sulla qualità della vita del paziente, senza compromettere l’efficacia.
L’endpoint primario di NATALEE è l’iDFS, definita in base ai criteri STEEP (Standardized Definitions for Efficacy End Points), mentre gli endpoint secondari comprendono la sicurezza, la qualità della vita e l’OS, tra gli altri. L’iDFS è un endpoint composito utilizzato negli studi sui trattamenti adiuvanti per il tumore al seno iniziale, che combina la recidiva locoregionale, il carcinoma mammario invasivo ipsilaterale e controlaterale, la recidiva a distanza e nuovi eventi tumorali di altro tipo o i decessi per qualsiasi causa.
Sviluppi futuri per ribociclib
Lo sviluppo di ribociclib come trattamento per il carcinoma mammario non si ferma, comunque, con lo studio NATALEE.
Novartis sta, infatti, collaborando con il gruppo SOLTI, che sta conducendo lo studio HARMONIA, un trial di fase 3 che ha l’obiettivo di verificare se ribociclib modifichi la biologia del tumore, in modo da consentire una migliore risposta alla terapia endocrina rispetto a un altro inibitore di CDK4/6, palbociclib, in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- o il sottotipo arricchito in HER2.
Inoltre, l’azienda sta collaborando con l’Akershus University Hospital, in Norvegia, nello studio NEOLETRIB, uno studio di fase 2 in cui si valutano gli effetti di ribociclib neoadiuvante in pazienti con carcinoma mammario iniziale HR+/HER2-.
Infine, sulla base dei risultati positivi di NATALEE, Novartis condurrà lo studio ADJUVANT WIDER, un trial di fase 3b, in aperto, in cui si valuterà ribociclib più la terapia endocrina in una popolazione di pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in stadio II o III più vicina a una popolazione del mondo reale.
Il tumore al seno in fase iniziale
Più del 90% dei pazienti con diagnosi di carcinoma mammario presenta un tumore in stadio iniziale. Tuttavia, il 30-60% dei pazienti con un tumore HR+/HER2- in stadio II o III trattati solo con la terapia endocrina adiuvante rimane a rischio di recidiva. Tale rischio di recidiva raggiunge il picco entro i primi 3 anni dalla diagnosi iniziale e si mantiene per decenni.
Per molti di questi pazienti, attualmente, non esistono opzioni terapeutiche mirate al di fuori della chemioterapia standard e della terapia endocrina.