Lupus: secondo nuove analisi il trattamento con anifrolumab è associato a risposta più precoce, sostenuta e prolungata nel tempo
Un’analisi post-hoc degli studi registrativi TULIP-1 e 2, alla base dell’approvazione di anifrolumab nel trattamento del lupus, ha dimostrato come il trattamento con il farmaco si associ ad un raggiungimento dello stato di ridotta attività di malattia lupica (LLDAS) più precoce, più frequente e prolungato nel tempo rispetto al placebo in pazienti con LES di grado moderato-severo.
Lo studio è stato pubblicato su ARD e suggerisce l’esistenza di benefici a lungo termine derivanti dall’impiego del farmaco in base al paradigma Treat-to-target nella gestione di malattia.
Razionale e obiettivi dello studio
Come è noto, l’approccio T2T si è affermato in molte aree della medicina, reumatologia compresa (vedi artrite reumatoide in primis). Nella gestione del lupus, l’adozione della strategia T2T è comparsa nelle linee guida EULAR 2019 sulla gestione della malattia.
Se la remissione rimane sempre l’obiettivo della terapia nel LES, tuttavia il suo raggiungimento è ancora oggi molto poco frequente negli studi clinici.
La LLDAS, invece, è una condizione ormai riconosciuta come target di terapia, associata a protezione nei confronti di outcome avversi quali la riacutizzazione, l’accumulo di danno d’organo, la ridotta qualità della vita correlata allo stato di salute (HRQoL) e la mortalità.
Il ricorso alla strategia T2T nella pratica clinica richiede anche l’esistenza di terapie che portino al raggiungimento di tali stati target.
Anifrolumab, anticorpo monoclonale diretto verso il recettore dell’interferone di tipo I (IFN), è un farmaco approvato in diversi Paesi per i pazienti con LES da moderato a grave in trattamento con la terapia standard.
L’analisi del raggiungimento della LLDAS nello studio di fase 2 MUSE con anifrolumab ha documentato percentuali di raggiungimento della LLDAS alla settimana 52 significativamente maggiori nei pazienti trattati con anifrolumab rispetto a quelli trattati con placebo.
L’obiettivo dell’analisi post-hoc dei dati raggruppati degli studi di fase 3 TULIP di anifrolumab è stato quello di verificare se il trattamento con anifrolumab fosse associato al raggiungimento della LLDAS nei pazienti con LES moderato-grave.
Gli studi TULIP e il disegno dell’analisi post-hoc
Negli studi TULIP-1 e 2, pazienti con LES di grado moderato-severo nonostante la terapia standard con steroidi orali, antimalarici e/o farmaci immunosoppressori, erano stati randomizzati a infusioni endovena di anifrolumab 300 mg, 150 mg (solo TULIP-1) o placebo ogni 4 settimane per 48 settimane, mentre gli endpoint sono stati misurati fino a 52 settimane.
I pazienti inclusi nei trial soddisfacevano i criteri di classificazione ACR 1997 per il LES, avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano malattia attiva al basale, definita da un punteggio SLEDAI-2K pari o superiore a 6, un punteggio SLEDAI-2K clinico pari o superiore a 4, un punteggio BILAG 2004 relativo al dominio “organi” pari o superiore a 1 relativamente all’item A o pari o superiore a 2 relativamente all’item B e in punteggio di valutazione globale fatta dal clinico (PGA) pari o superiore a 1, nonostante il trattamento con almeno un farmaco standard of care.
Il protocollo degli studi incoraggiava la riduzione della posologia di somministrazione dei glucocorticoidi e, nei pazienti sottoposti al basale a trattamento giornaliero con una dose di equivalente di prednisone pari o superiore a 10 mg, veniva richiesta una riduzione a dosaggi pari o inferiori a 7,5 mg tra le settimane 8 e 40, insieme ad una stabilizzazione del dosaggio tra le settimane 40 e 52.
Le analisi post-hoc dei dati in pool dei due trial hanno incluso l’analisi di tutti i pazienti indipendentemente dal trattamento assegnato dalla randomizzazione come pure un confronto delle percentuali di raggiungimento dello stato LLDAS nei pazienti trattati con anifrolumab 300 mg vs. placebo. Era escluso da alcune analisi il gruppo anifrolumab 150 mg perché non presente in entrambi i trial TULIP.
Il raggiungimento della LLDAS era definito dal soddisfacimento dei criteri seguenti:
– Punteggio SLEDAI-2K pari o inferiore a 4 senza attività di malattia negli organi principali
– Assenza di nuova attività di malattia
– Punteggio PGA pari o inferiore a 1
– Dose prednisone pari o inferiore a 7,5 mg/die
– Nessun dosaggio di immunosoppressori non standard; antimalarici consentiti
Risultati principali
L’analisi post-hoc ha riguardato 819 pazienti, che erano stati randomizzati negli studi originari a trattamento con anifrolumab 300 mg (n=360), anifrolumab 150 mg (n=93) o placebo (n=366).
I risultati a 52 settimane hanno mostrato che il 25% (n=205/819) dei partecipanti agli studi aveva raggiunto la LLDAS. Le componenti individuali di LLDAS sono state raggiunte a 52 settimane con frequenza variabile, con un punteggio SLEDAI-2K pari o inferiore a 4 raggiunto con minor frequenza (n=415/726; 57,2%).
Tra i pazienti responder BILAG-BICLA a 52 settimane, il 58,5% (n=186/318) ha raggiunto la LLDAS rispetto al 3,8% (n=19/501) dei non responder BICLA (IC95%: 49-60,3; P <0,0001). Nel complesso, il 90,7% dei responder LLDAS a 52 settimane erano anche responder BICLA.
In aggiunta, tra i responder SRI-4 a 52 settimane, il 53,4% (n=203/380) ha raggiunto la LLDAS rispetto allo 0,005% (n=2/439) dei non responder SRI-4 (IC95%: 48,4-58,6; P <0,0001).
I miglioramenti dei punteggi PGA a 52 settimane, rispetto al basale, sono stati 3 volte superiori tra coloro che avevano raggiunto la LLDAS.
A 52 settimane, il 30% (n=108/360) dei pazienti che erano stati trattati con anifrolumab e il 19,6% (n=72/366) di quelli del gruppo placebo hanno raggiunto la LLDAS (odds ratio [OR]: 1,8; IC95%: 1,3-2,5; P =0,0011).
Anifrolumab, rispetto al placebo, è risultato associato ad un raggiungimento più precoce della LLDAS (tempo alla prima LLDAS: hazard ratio [HR]: 1,76; IC95%: 1,35-2,30; P <0,0001), a un maggiore tempo cumulativo in persistenza nello stato LLDAS (P <0,0001) e ad una maggiore probabilità di raggiungimento di una LLDAS sostenuta (P <0,001).
Da ultimo, Il 15,3% (n=55/360) dei pazienti che erano stati trattati con anifrolumab, rispetto al 7,6% (n=28/366) di quelli del gruppo placebo, ha raggiunto la remissione di malattia alla settimana 52 (OR: 2,2; IC95%: 1,4-3,6; P =0,0013).
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso, tra i limiti dell’analisi, il fatto che gli studi TULIP includevano pazienti con LES da moderato a grave che colpiva principalmente i domini mucocutaneo e muscoloscheletrico, escludendo quelli con gravi malattie attive renali o del sistema nervoso centrale.
Ciò detto, “…i risultati suggeriscono che la LLDAS è una misura di outcome più stringente rispetto alla BICLA e alla SRI-4, pur sovrapponendosi in larga parte con queste misure.
La LLDAS è associata ad un miglioramento della PtGA e della HRQoL; la sua misurazione negli studi clinici pertanto, potrebbe avere un valore aggiunto nel tradurre quanto osservato in questi studi nella pratica clinica a supporto delle decisioni terapeutiche”.
Bibliografia
Morand EF et al. Lupus low disease activity state attainment in the phase 3 TULIP trials of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 23 January 2023. doi: 10.1136/ard-2022-222748
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