Aspergillosi broncopolmonare allergica: la cura con omalizumab si associa ad una riduzione significativa del tasso annuale di esacerbazioni e dell’impiego di steroidi orali
Il trattamento con omalizumab si associa ad una riduzione significativa del tasso annuale di esacerbazioni e dell’impiego di steroidi orali (OCS) nei pazienti affetti da aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA). Queste le conclusioni di una rassegna sistematica della letteratura, con annessa metanalisi, pubblicata su the Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, che si aggiunge ai dati limitati disponibili a riguardo e conferma l’efficacia di omalizumab nella real world nel migliorare gli outcome di malattia in questi pazienti.
Razionale e obiettivi dello studio
L’aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) è una malattia polmonare allergica che deriva da una reazione di ipersensibilità agli antigeni dell’Aspergillus fumigatus, che colonizza le vie aeree dei pazienti affetti da asma o fibrosi cistica (FC).
Il piccolo diametro delle spore di Aspergillus (2-3 μm) porta alla loro deposizione nelle piccole vie aeree, causando infiammazione, bronchiectasie, fibrosi e infine perdita della funzione polmonare.
L’ABPA presenta caratteristiche cliniche e radiografiche peculiari rispetto ad altre condizioni allergiche correlate all’aspergillosi, tra cui l’asma grave con sensibilizzazione ai funghi e la polmonite da ipersensibilizzazione.
Si stima che, nel mondo, 5 milioni di persone siano affette da ABPA (circa il 2,5 dei pazienti con asma e il 9% dei pazienti con fibrosi cistica).
L’ABPA è associata a un elevato livello sierico di IgE totali, solitamente superiore a 1.000 UI/mL. I pazienti con ABPA di lunga durata presentano una riduzione della funzionalità polmonare (FEV1), tassi elevati di ospedalizzazione a causa di esacerbazioni e un peggioramento della qualità della vita respiratoria. Di conseguenza, una diagnosi tempestiva dell’ABPA e un trattamento mirato all’infiammazione sono importanti per prevenire danni polmonari irreversibili.
I principali obiettivi del trattamento dell’ABPA sono il controllo dei sintomi dell’asma o della FC, la gestione delle esacerbazioni dell’ABPA, la minimizzazione dell’infiammazione polmonare, la prevenzione del danno polmonare irreversibile e la limitazione della progressione della malattia con ulteriori lesioni polmonari mediate dall’infiammazione.
Il trattamento dell’ABPA è simile a quello dei pazienti con asma o FC e comprende principalmente l’impiego di corticosteroidi orali (OCS).
Sebbene la remissione sia raggiunta nella maggior parte dei pazienti che ricevono OCS, le ricadute si verificano fino al 45% dei casi e possono progredire fino alla dipendenza cronica da corticosteroidi, che può essere associata a prevedibili effetti avversi.
La terapia antimicotica è tipicamente utilizzata per diminuire la carica fungina nelle vie aeree e ridurre l’esposizione ai corticosteroidi sistemici.
Tuttavia, molti pazienti non rispondono con successo alla terapia antimicotica e il trattamento è spesso associato all’insorgenza di resistenze, ad un’ampia gamma di interazioni farmaco-farmaco e a variazioni nell’assorbimento del farmaco che richiedono un attento monitoraggio del trattamento.
Le terapie biologiche, in particolare l’omalizumab, sono state utilizzate off-label dai medici negli ultimi vent’anni, principalmente sulla base dei loro effetti sulle cellule e sui mediatori infiammatori che hanno un ruolo fondamentale nelle vie immunologiche rilevanti per l’ABPA.
Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega alle IgE sieriche libere e impedisce il legame delle IgE con FCεRI (recettore IgE ad alta affinità) su basofili e mastociti, inibendo la cascata infiammatoria mediata dalle IgE.
È attualmente approvato per il trattamento di malattie IgE-mediate come l’asma allergico, la rinosinusite cronica con polipi nasali e l’orticaria cronica spontanea, con un profilo di sicurezza accettabile.
Fino ad ora, però, le prove cliniche sull’uso di omalizumab nell’ABPA erano scarse, limitate a casistiche e ad un trial randomizzato di piccole dimensioni.
In letteratura sono presenti, invece, già alcune revisioni della letteratura relative all’impiego di omalizumab nell’ABPA, ma nessuna di queste ha fatto una valutazione qualitativa dei dati pubblicati.
Di qui la nuova revisione sistematica, corredata di metanalisi, avente l’obiettivo di migliorare la comprensione dei potenziali benefici clinici di omalizumab nei pazienti con ABPA e verificare l’ipotesi che il trattamento con omalizumab determini un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi, riduca l’uso di OCS e migliori il FEV1.
Disegno dello studio e risultati principali
Per prima cosa i ricercatori hanno effettuato una ricerca bibliografica sui principali database biomedici (PubMed, Embase, Biosis, Web of Science e Cochrane Central Register of Controlled Trials) per identificare articoli che valutassero omalizumab come monoterapia o in aggiunta a steroidi sistemici o a un trattamento antimicotico tra i pazienti con ABPA.
Gli outcome primari valutati erano la diminuzione del tasso annualizzato di esacerbazioni, la riduzione o l’interruzione dell’uso di OCS e la riduzione della dose di OCS, il miglioramento della funzione polmonare (percentuale predetta di FEV1) e il controllo dell’asma in base al test di controllo dell’asma (ACT).
Dalla ricerca di letteratura sono stati estrapolati 49 studi, per un totale di 267 pazienti, che sono stati inclusi nella sintesi qualitativa (2 studi controllati randomizzati, 31 case report e 16 serie di casi), mentre 14 serie di casi (n=186; 12 studi retrospettivi e 2 prospettici) sono stati inclusi nella sintesi quantitativa (meta-analisi).
La maggior parte degli studi è stata condotta in Europa e in Asia e la durata del trattamento con omalizumab variava da 4 a 36 mesi.
Nella meta-analisi quantitativa, i dati sulle esacerbazioni sono stati ottenuti da 3 studi (n=37). Omalizumab ha ridotto significativamente i tassi di esacerbazione annualizzati nei pazienti con ABPA a 8,3-12 mesi rispetto al basale, con una differenza media di -2,09 (IC95%: da -3,07 a -1,11; P <0,01 per entrambi i sottogruppi).
Tra gli 8 studi che hanno valutato l’effetto di riduzione della posologia degli OCS (n=84), 4 includevano pazienti ABPA con asma e 4 includevano pazienti con fibrosi cistica.
L’analisi degli outcome ha mostrato che omalizumab ha ridotto significativamente l’uso di OCS rispetto al pretrattamento nel 65% dei pazienti (differenza di rischio [RD]:0,65; IC95%: 0,46-0,84; P <0,01) per trattamenti da 1 a 20 mesi. Inoltre, il 53% dei partecipanti ha interrotto l’impiego di OCS dopo il trattamento con omalizumab da 6 a 54 mesi (RD: 0,53; IC95%: 0,26-0,80; P <0,01).
La diminuzione della dose giornaliera di OCS con il trattamento con omalizumab è stata valutata in 5 studi (n=64). È stata riscontrata una diminuzione significativa della dose media giornaliera di OCS di 14,62 mg (IC95%: da -19,86 a -9,39; P <0,01) nei pazienti con ABPA che erano stati trattati con omalizumab per 4-54 mesi.
Un totale di 9 studi ha riportato risultati relativi alla ppFEV1 (n=120). Nei pazienti con ABPA trattati con omalizumab da 6 a 54 mesi è stato riscontrato un miglioramento significativo della percentuale predetta media di FEV1 (differenza media: 11,9; 8,2-15,6; P <0,01).
In 3 studi (n=24) è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo di 7,73 unità nel punteggio ACT (IC95%: 4,88-10,58; P <0,01) durante il trattamento con omalizumab da 3,7 a 54 mesi.
Da ultimo, tra i 10 studi (n=151) che hanno incluso eventi avversi (AE), 8 (n=94) non hanno riportato alcun AE significativo correlato a omalizumab e negli altri 2 studi sono stati osservati 5 AE lievi.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i dati, gli autori dello studio hanno ammesso tra i limiti del lavoro l’impiego di casistiche viziate da bias di selezione ed eterogeneità sostanziale, nonché l’assenza di un gruppo placebo o di controllo.
Inoltre, la dimensione del campione era relativamente piccola, il che potrebbe aver limitato la potenza statistica dell’analisi. Inoltre, per la maggior parte dei pazienti non erano disponibili dati clinici di base relativi allo stadio e alla durata dell’ABPA e all’estensione delle bronchiectasie.
Ciò detto “…dato che molti pazienti con ABPA potrebbero essere candidati a un trattamento OCS a lungo termine, la capacità di omalizumab di ridurre o interrompere l’uso di OCS è clinicamente significativa, suggerendo un ruolo prezioso della terapia anti-immunoglobulina E nella gestione dell’ABPA refrattaria al trattamento”, hanno concluso i ricercatori.
Bibliografia
Jin M et al. Omalizumab in allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA): a systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol Pract. Published online December 26, 2022. doi:10.1016/j.jaip.2022.12.012
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