Fibrosi cistica: la triplice terapia elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor sicura anche nei bimbi dai 2 ai 5 anni in studio di fase 3
Il trattamento con la terapia tripla a base di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) è risultato sicuro e ben tollerato fino a 24 settimane nei bambini con fibrosi cistica di età compresa tra 2 e 5 anni con almeno una copia della mutazione F508del nel gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR).
Queste le conclusioni di uno studio pubblicato su the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine che ha valutato la coorte più giovane di bambini trattati con questa triplice terapia, dimostrando che i benefici del trattamento in questo gruppo di pazienti sono paragonabili a quelli riscontrata nei bambini più grandi.
L’AIFA, l’Agenzia Italiana del Farmaco, ha approvato lo scorso mese di settembre la rimborsabilità in Italia di questa terapia per il trattamento dei pazienti affetti da Fibrosi Cistica (FC) di età compresa tra 6 e 11 anni che presentano almeno una copia della mutazione F508del nel gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR). L’estensione d’indicazione per i pazienti eleggibili era stata approvata dalla Commissione Europea a gennaio 2022 e, fino allo scorso anno nel nostro Paese, il farmaco era rimborsabile per i pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni.
I risultati del nuovo studio appena pubblicato sono molto interessanti e fanno prevedere un’ulteriore estensione d’indicazione ai pazienti eleggibili in età pre-scolare.
Disegno dello studio
In questo studio multicentrico di fase 3, in aperto, i ricercatori hanno preso in considerazione 93 bambini di età compresa tra i 2 e i 5 anni affetti da fibrosi cistica trattati con ELX/TEZ/IVA per determinare la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l’efficacia della triplice terapia.
I ricercatori hanno diviso lo studio in due parti. La parte A ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità per 15 giorni in 18 bambini con genotipo F508del/funzione minima (F/MF) o F508del/F508del (F/F) (NdR. mutazione di funzione minima: una mutazione che comporta assenza di proteina funzionante sulla membrana cellulare).
La parte B ha valutato la sicurezza e la tollerabilità per 24 settimane in 75 bambini (età media, 4,1 anni; 54,7% femmine) con una o più mutazioni F508del o una mutazione CFTR responsiva a ELX/TEZ/IVA, che era l’endpoint primario dei ricercatori.
Inoltre, i ricercatori hanno valutato la farmacocinetica e la variazione assoluta della concentrazione di cloro nel sudore e dell’indice di clearance polmonare 2,5 (LCI2,5, un test di funzionalità polmonare) dal basale alla fine del periodo di studio, per capire come funzionava la triplice terapia nei bambini piccoli. I dati farmacocinetici della parte A hanno convalidato il regime di dosaggio nella seconda parte.
I ricercatori hanno determinato il dosaggio della triplice terapia in base ad un peso inferiore a 14 kg del bambino (80 mg di ELX/40 mg di TEZ una volta al giorno, 60 mg di IVA al mattino e 59,5 mg di IVA alla sera) o ad un peso uguale o superiore a 14 kg (100 mg di ELX/50 mg di TEZ una volta al giorno, 75 mg di IVA ogni 12 ore) al giorno 1.
Risultati principali
Endpoint primario
Focalizzando l’attenzione sulla coorte relativa alla parte B dello studio, 52 bambini presentavano il genotipo F/MF e 23 il genotipo F/F.
I ricercatori hanno registrato eventi avversi a seguito del trattamento in 74 bambini (98,7%); tuttavia, più della metà di questi eventi sono stati classificati come lievi (62,7%), il 36% come moderati e tutti erano “coerenti con le comuni manifestazioni della malattia FC o con le infezioni infantili, hanno sottolineato i ricercatori.
Nello specifico, la tosse (61,3%) è stato l’evento avverso di più frequente riscontro, seguito da febbre (34,7%), rinorrea (33,3%) e vomito (28%). Eventi avversi gravi si sono verificati in due bambini (2,7%): un bambino ha dovuto interrompere il trattamento perché l’evento aveva un “comportamento anormale”, probabilmente ascrivibile al trattamento, a differenza dell’altro.
In 15 bambini, inoltre (pari al 20%), sono stati riscontrati eventi di eruzione cutanea, ma nessuno è stato identificato come grave o ha costretto il bambino a interrompere la terapia. I ricercatori hanno inoltre osservato che 12 bambini (16%) avevano avuto un’esacerbazione polmonare.
Endpoint secondari
Considerando la variazione assoluta della concentrazione di cloro nel sudore dal basale alla settimana 24, i ricercatori hanno riscontrato che le riduzioni alla settimana 4 si sono mantenute fino alla fine dello studio. Alla settimana 24, inoltre, hanno riscontrato una variazione media di questa concentrazione pari a -57,9 mmol/L (IC95%: da -61,3 a -54,6).
E’ stato anche osservato che il ricorso alla terapia tripla era stato in grado di portare ad una riduzione di LCI2,5 alla fine dello studio (variazione assoluta media: -0,83 unità; IC95%: da -1,01 a -0,66).
Alla settimana 24, l’IMC medio ha continuato a rientrare nel range di normalità osservato al basale. Sono stati documentati, inoltre, parametri di crescita nella norma sia al basale che durante le 24 settimane per lo z score dell’IMC in base all’età (variazione assoluta media: 0,1; IC95%: 0-0,2), lo z score del peso in base all’età (variazione assoluta media: 0,02; IC95%: da -0,04 a 0,09) e lo z score dell’altezza in base all’ età (variazione assoluta media: -0,06; IC95%: -0,11 a 0).
Alla settimana 24, i ricercatori hanno inoltre registrato un aumento, sebbene non statisticamente significativo, dell’elastasi-1 fecale (variazione assoluta media: 39,5 µg/g), una diminuzione del tripsinogeno immunoreattivo (variazione assoluta media: -166,6 µg/L) e una diminuzione della calprotectina fecale (variazione assoluta media: -289,66 mg/kg) – tutti fattori importanti quando si considerano i pazienti che possono beneficiare del trattamento in questione.
Riassumendo
In conclusione, I risultati di questo studio in aperto, condotto in bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, hanno dimostrato che la terapia tripla a base di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor è complessivamente sicura e ben tollerata, con un profilo di safety in linea con quello osservato in pazienti di età maggiore, e porta a riduzioni clinicamente significative delle concentrazioni di cloro nel sudore e dell’indice di clearance polmonare.
Bibliografia
Goralski JL, et al. Phase 3 Open-Label Clinical Trial of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Children Aged 2 Through 5 Years with Cystic Fibrosis and at Least One F508del Allele. Am J Respir Crit Care Med. 2023;doi:10.1164/rccm.202301-0084OC.
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