Il trattamento dell’obesità con lo sperimentale pemvidutide ha comportato una riduzione fino al 12% del peso corporeo in un’analisi a 6 mesi dello studio MOMENTUM
Il trattamento dell’obesità con l’agente sperimentale pemvidutide ha comportato una riduzione fino al 12% del peso corporeo in un’analisi ad interim a 6 mesi dello studio di fase II MOMENTUM. Il farmaco ha mostrato un buon profilo di sicurezza in uno studio di safety in pazienti obesi con diabete di tipo 2. I risultati dei due trial sono stati di recente comunicati dall’azienda biotech sviluppatrice Altimmune.
Pemvidutide è un nuovo doppio agonista sperimentale dei recettori del GLP-1 e del glucagone, in fase di sviluppo per il trattamento dell’obesità e della steatoepatite non alcolica (NASH). Si ritiene che l’attivazione dei due recettori imiti gli effetti complementari della dieta e dell’esercizio fisico sulla perdita di peso, con il GLP-1 che sopprime l’appetito mentre il glucagone aumenta il dispendio energetico.
Il glucagone ha inoltre effetti diretti sul metabolismo dei grassi epatici, in grado di ridurne rapidamente i livelli. Pemvidutide incorpora il dominio EuPort, una tecnologia proprietaria che ne aumenta l’emivita sierica per consentire la somministrazione settimanale e ne rallenta l’ingresso nel flusso sanguigno, potendo potenzialmente migliorarne la tollerabilità.
Analisi ad interim alla settimana 24 in un trial di fase II nell’obesità
Lo studio sull’obesità di fase II MOMENTUM viene condotto in 30 siti negli Stati Uniti sotto la guida di Louis Aronne, professore di ricerca metabolica e professore di medicina clinica alla Weill Cornell Medicine.
È stato disegnato per arruolare circa 320 soggetti con obesità o sovrappeso con almeno una comorbilità e senza diabete. I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1:1 a ricevere pemvidutide alle dosi di 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg oppure placebo, somministrati settimanalmente per 48 settimane in concomitanza con un trattamento basato su dieta ed esercizio fisico.
Un’analisi ad interim pre-specificata è stata condotta dopo che 160 soggetti hanno completato le prime 24 settimane di trattamento. Queste persone avevano una composizione demografica simile a quella della popolazione complessiva dello studio, con un’età media di circa 48 anni, un indice di massa corporea mediano di circa 36 kg/m2 e un peso corporeo medio di circa 100 kg. Circa il 75% era di sesso femminile e circa il 20% era di etnia ispanica.
Fino al 12% di peso perso in 6 mesi
Alla settimana 24, i soggetti trattati con pemvidutide hanno raggiunto una perdita di peso media del 7,3%, 9,4% e 10,7% rispettivamente alle dosi di 1,2 mg, 1,8 mg e 2,4 mg, con il gruppo placebo che ha registrato una perdita di peso media dell’1,0% (p<0,001 per tutte le dosi).
È stato osservato un impatto del peso corporeo al basale sui risultati, ovvero i partecipanti con peso al basale fino a 115 kg (75% della popolazione in studio) hanno ottenuto una perdita di peso media dell’8,2%, 10,6%, 11,9% e 0,8% rispettivamente con di 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg e placebo (p<0,001 per tutte le dosi).
Circa il 50% dei soggetti ha perso almeno il 10% del peso e circa il 20% ha perso almeno il 15% alla settimana 24 con le dosi 1,8 mg e 2,4 mg. Sono state osservate anche robuste riduzioni della circonferenza della vita (una misura del grasso viscerale) e dei lipidi sierici e sono state ottenute riduzioni clinicamente significative della pressione sanguigna senza aumenti significativi della frequenza cardiaca. Anche l’omeostasi del glucosio è stata mantenuta, senza cambiamenti significativi nella glicemia a digiuno o nei livelli di emoglobina glicata (HbA1c).
Riguardo alla sicurezza, gli eventi avversi più frequenti sono stati nausea e vomito, prevalentemente di gravità lieve e moderata, correlati alla dose e con frequenza simile a quelli osservati in studi precedenti con pemvidutide. I tassi di eventi avversi a carico del tratto gastrointestinale inferiore, tra cui diarrea e costipazione, sono stati molto bassi. Questo profilo di effetti collaterali è stato osservato in assenza di titolazione della dose con 1,2 mg e 1,8 mg e con una titolazione della dose limitata di 4 settimane con 2,4 mg. Un soggetto (2,4%) ha manifestato un evento avverso grave di nausea e vomito che ha richiesto reidratazione con la dose da 2,4 mg.
I tassi di interruzione del trattamento sono stati del 28,2% nei pazienti trattati con placebo e del 24,0% in quelli sottoposti a pemvidutide. La maggior parte delle interruzioni nel gruppo placebo è stata dovuta alla revoca del consenso, mentre circa la metà di quelle nei gruppi pemvidutide è stata attribuita a eventi avversi gastrointestinali. Queste interruzioni si sono verificate quasi interamente nelle prime 16 settimane di trattamento.
«La perdita di peso raggiunta è stata impressionante e fa ben sperare per gli effetti che potrebbero essere raggiunti al completamento di 48 settimane di terapia» ha commentato Aronne. «Credo che le riduzioni del colesterolo totale e LDL, della pressione sanguigna e della circonferenza della vita abbiano il potenziale per essere attributi convincenti del prodotto, se approvato, per i pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari. L’impatto del peso basale, osservato anche con semaglutide se superiore a 115 kg, suggerisce che dosi più elevate potrebbero essere una strategia efficace nella popolazione con obesità più grave».
Studio di safety di fase Ib nel diabete di tipo 2
Uno studio di fase Ib, condotto per valutare il profilo di sicurezza di pemvidutide in soggetti con sovrappeso o obesità e diabete di tipo 2, comprendeva 54 soggetti randomizzati in rapporto 1:1:1:1 a ricevere pemvidutide 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg oppure placebo, somministrati settimanalmente per 12 settimane, senza restrizioni caloriche o interventi sullo stile di vita. I partecipanti dovevano avere un’età compresa tra 18 e 65 anni, un BMI ≥ 28 kg/m2, diabete di tipo 2 con un regime stabile di dieta ed esercizio fisico ed essere in terapia con metformina senza sintomi gastrointestinali oppure con un SGLT2 inibitore da almeno 3 mesi.
I soggetti trattati con pemvidutide hanno raggiunto una perdita di peso media del 4,4%, 6,1% e 7,7% rispettivamente alle dosi di 1,2 mg, 1,8 mg e 2,4 mg, in sole 12 settimane di trattamento, con il gruppo placebo che ha registrato un aumento di peso medio dello 0,8%.
L’omeostasi del glucosio è stata mantenuta, senza cambiamenti significativi nella glicemia a digiuno o nell’HbA1c e nessun evento avverso iperglicemico. Non sono stati osservati eventi avversi gravi nei pazienti in trattamento attivo. I tassi di effetti collaterali gastrointestinali erano bassi e non si sono verificati eventi avversi che hanno portato all’interruzione dello studio.