La neutralizzazione di IFNγ con emapalumab è efficace nell’indurre la remissione della sindrome di attivazione macrofagica
La neutralizzazione di IFNγ con emapalumab è efficace nell’indurre la remissione della sindrome di attivazione macrofagica (MAS) secondaria all’artrite idiopatica giovanile sistemica (sJIA) o alla malattia di Still ad insorgenza in età adulta (AOSD) in pazienti refrattari al trattamento con glucocorticoidi a dosaggio elevato (in presenza/assenza di anakinra e/o ciclosporina).
Queste le conclusioni principali di uno studio di fase II pubblicato su ARD (1).
Cosa è la sindrome di attivazione macrofagica
La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è una complicanza molto frequente di alcune malattie reumatologiche – in particolare di quella che chiamiamo artrite idiopatica giovanile sistemica nel bambino o malattia di Still dell’adulto. E’ caratterizzata da un’attivazione eccessiva e da una espansione delle cellule T e dei macrofagi, e si caratterizza per la presenza di febbre, epatosplenomegalia, disfunzione epatica, citopenia, anomalie della coagulazione e iperferritinemia.
La mortalità associata a questa complicanza è compresa tra il 10 e il 25% con le terapie attuali, che si basano sull’impiego di dosi più elevate di glucocorticoidi, ciclosporina ed eventualmente dosi elevate di inibitori di IL-1 come anakinra.
Informazioni su emapalumab
Emapalumab è un anticorpo monoclonale totalmente umanizzato che si lega all’interferone-gamma – sia libero che legato al suo recettore – neutralizzandolo. Il farmaco è stato approvato nel 2018 dalla Food and Drug Administration come primo trattamento per la linfoistiocitosi emofagocitica primaria (HLH).
L’impiego di questo anticorpo monoclonale impedisce la dimerizzazione dei recettori dell’interferone-gamma, bloccando la cascata che viene attivata dall’iperproduzione di questa molecola.
Alcuni studi traslazionali recentemente pubblicati in letteratura hanno suggerito come una sovrapproduzione incontrollata di IFN-gamma possa essere un fattore trainante principale di iperinfiammazione e ipercitochinemia nella MAS e nella HLH, mentre è già nota l’efficacia del farmaco sull’uomo nel controllare l’attività di malattia in pazienti con HLH primaria.
Obiettivi e disegno dello studio
Uno studio pilota pubblicato nel 2019 (2) aveva dimostrato come il trattamento con questo anticorpo diretto contro l’interferone-gamma avesse portato ad una rapida neutralizzazione di questa citochina, come documentato dalla normalizzazione dei livelli di un biomarcatore, CXCL9, insieme con la scomparsa della sintomatologia clinica in un campione di pazienti affetti da sindrome da attivazione macrofagica (MAS).
Nel nuovo studio pubblicato, i ricercatori si sono proposti l’obiettivo di verificare se emapalumab potesse essere in grado di trattare la MAS secondaria a sJIA/AOSD in pazienti refrattari a dosi elevate di glucocorticoidi.
Lo studio, multicentrico, di fase II, a braccio singolo ha reclutato pazienti provenienti da cinque centri dislocati in Italia, Francia, Spagna, Regno Unito e Usa, sottoposti a screening preliminare, un periodo di trattamento della durata di 28 giorni (che poteva essere abbreviato o prolungato in base alla valutazione della risposta da parte dello sperimentatore) e una fase di follow-up a breve termine (4 settimane).
Questi pazienti sono stati, successivamente, sottoposti ad uno studio di follow-up a lungo termine (fino a 12 mesi).
Risultati principali
Quattordici pazienti sono stati sottoposti a trattamento con emapalumab. Di questi, 13 pazienti avevano avuto un esordio di sJIA prima dei 16 anni, mentre un paziente era affetto da AOSD con esordio a 16 anni e 9 mesi. Quattro pazienti avevano una presunzione di sJIA, che è stata successivamente confermata. Sei pazienti hanno riferito, nell’anamnesi, un totale di 19 episodi pregressi di MAS, trattati con glucocorticoidi a dosaggio elevato, con l’aggiunta di anakinra e/o ciclosporina in circa la metà dei casi.
Tutti i pazienti hanno portato a termine lo studio, sono entrati nel follow-up a lungo termine ed erano vivi alla fine del follow-up.
Il regime di dosaggio studiato, basato su una dose iniziale di carico seguita da dosi di mantenimento, si è rivelato appropriato, come dimostra la rapida neutralizzazione dell’attività dell’IFNγ, dimostrata da una pronta diminuzione dei livelli sierici di CXCL9.
Alla settimana 8, la remissione della MAS è stata raggiunta in 13 pazienti su 14, con un tempo mediano di 25 giorni.
Lo studio ha, al contempo, documentato la presenza di infezioni virali e di positività ai test virali previsti dal protocollo, a confermare l’importanza del ricorso a queste attività di screening, soprattutto per quanto riguarda il citomegalovirus.
Riassumendo
I risultati di questo trial multicentrico in aperto sull’impiego di emapalumab, un anticorpo anti-IFNγ, in pazienti refrattari al trattamento con glucocorticoidi a dosaggio elevato, dimostra come IFNγ abbia un ruolo patogenico nella MAS e come la neutralizzazione di questa citochina migliori in maniera decisa le condizioni di salute dei pazienti affetti da questa condizione clinica.
Bibliografia
1) De Benedetti F et al. Efficacy and safety of emapalumab in macrophage activation syndrome Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 31 March 2023. doi: 10.1136/ard-2022-223739
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