Parkinson: la nuova terapia di combinazione CST-103/CST-107 (clenbuterolo/nadololo) ha dimostrato di conseguire miglioramenti significativi della cognizione e dell’umore
In pazienti affetti da malattia di Parkinson (PD), la nuova terapia di combinazione CST-103/CST-107 (clenbuterolo/nadololo) ha dimostrato di conseguire miglioramenti significativi della cognizione e dell’umore, senza segnalazione di eventi avversi gravi correlati al farmaco. I dati sono stati esposti in due presentazioni orali nel corso della conferenza internazionale Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease (AD/PD’23), che si è tenuta di recente a Göteborg (Svezia).
Un β-2- agonista più un β-bloccante
Clenbuterolo è un agonista selettivo dei recettori β-2 adrenergici mentre nadololo è un β-bloccante. Il clenbuterolo attraversa la barriera ematoencefalica e la co-somministrazione con nadololo è mirata a ridurre al minimo i noti effetti collaterali periferici cardiometabolici dei β-2-agonisti stessi.
L’azienda – CuraSen Therapeutics Inc., basata a San Carlos (California) – è una società in fase clinica che sviluppa farmaci a piccole molecole per il trattamento dei sintomi neurodegenerativi e della progressione della malattia che, in questo progetto, sta mettendo a punto combinazioni a dose fissa per entrambi i farmaci.
La terapia combinata, che agisce ripristinando lo stimolo adrenergico al cervello, è stata testata in 25 pazienti con PD e deficit cognitivi, nonché in 13 individui con decadimento cognitivo lieve (MCI, mild cognitive impairment) senza diagnosi di PD.
Primo studio: CST-103/CST-107 in pazienti con cognizione ridotta al basale
I partecipanti al primo studio (presentato da Gabriel Vargas, chief medical officer, CuraSen Therapeutics) – esplorativo, proof-of-concept, randomizzato, in doppio cieco, incrociato, di fase 2 che si è svolto in centri PD di Australia, Belgio, Nuova Zelanda e Regno Unito – hanno ricevuto una volta al giorno la combinazione clenbuterolo 80 μg/nadololo 1 mg o un placebo per 14 giorni con almeno 14 giorni di washout tra i trattamenti.
Tutti i partecipanti con PD avevano una cognizione ridotta al basale con evidenza di alterazione dell’attività di segnalazione noradrenergica cerebrale, valutata tramite risonanza magnetica sensibile alla neuromelanina (NM-MRI) del locus coeruleus.
I risultati hanno mostrato miglioramenti significativi in termini di memoria episodica, attenzione e pregiudizio emotivo depressivo nei pazienti trattati con la terapia di combinazione, nonché una rapida insorgenza di miglioramento già un giorno dopo il trattamento e, in alcuni casi, con benefici persistenti oltre le due settimane di trattamento giornaliero.
Il trattamento è risultato sicuro e ben tollerato e ha aumentato il flusso sanguigno cerebrale nelle regioni del cervello coinvolte con la memoria, la vigilanza e l’eccitazione (arousal). I risultati hanno anche mostrato cambiamenti positivi delle prestazioni nei compiti cognitivi associati alla memoria e hanno fornito informazioni sui livelli ottimali di dose della combinazione per ciascuna sostanza.
Uno studio di fase 2 con clenbuterolo/nadololo è previsto entro la fine dell’anno e arruolerà individui con diagnosi di PD che hanno sintomi non motori significativi, con un piano di dosaggio combinato simile in un disegno parallelo di 12 settimane.
«Per la prima volta, siamo stati in grado di mostrare risultati migliori nella cognizione e nell’umore tramite l’agonismo adrenergico in pazienti con malattia neurodegenerativa, ripristinando in modo sicuro uno stimolo al cervello che viene perso all’inizio del processo patologico» ha dichiarato Anthony Ford, CEO di CuraSen.
Secondo studio: CST-2032/CST-107 in pazienti con lieve decadimento cognitivo
Sono stati inoltre annunciati i risultati promettenti di uno studio di fase 1 su CST-2032, agonista dell’adrenorecettore β-2, in terapia combinata con nadololo in 79 individui sani e pazienti con MCI. I partecipanti sono stati divisi in coorti di dose singola e multipla crescenti.
In particolare, i risultati di questo secondo studio che ha coinvolto 79 volontari sani e pazienti con MCI distinti in coorti trattate con dosi singole e multiple ascendenti – esposti da Thomas Lodeweyckx, ricercatore clinico alla KU [Katholieke Universiteit] Lueven, Centro di Farmacologia Clinica, Lovanio (Belgio) – hanno mostrato che il trattamento con CST-2032/nadololo:
- era sicuro e ben tollerato;
- aumento il flusso sanguigno cerebrale, biomarcatore del raggiungimento del target, nelle regioni del cervello coinvolte nella memoria, nella vigilanza e nell’arousal;
- ha portato a cambiamenti delle prestazioni nei compiti cognitivi associati alla memoria;
- ha offerto una guida chiara sui livelli di dose di combinazione ottimali di ciascuna sostanza per la valutazione di fase 2.
«Questi dati, insieme ai promettenti risultati di fase 1 del nostro secondo programma, CST-2032/nadololo, convalidano il nostro nuovo approccio per fornire opzioni di trattamento significative ai pazienti neurodegenerativi con elevate esigenze insoddisfatte» ha aggiunto Ford.
Va detto che il clenbuterolo è un farmaco consolidato ed è stato utilizzato in pneumologia per decenni, mentre CST-2032 è stato scoperto e sviluppato da CuraSen, con proprietà che forniscono la capacità di differenziare e ridurre il rischio dei due prodotti in distinte popolazioni di pazienti neurodegenerative in termini di misure di esito.
Ulteriori sprimentazioni cliniche già in corso
Sulla base di questi risultati, l’azienda ha inoltre avviato uno studio esplorativo di fase 2a, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, incrociato con la combinazione di CST-2032 (agonista dell’adrenorecettore β-2) e CST-107 in 7 individui, tra sani, pazienti con MCI o demenza lieve dovuta a PD o ad AD. Lo studio è in svolgimento in 20 centri negli Stati Uniti e in Nuova Zelanda e i risultati sono attesi entro la fine del 2023.
I farmaci di CuraSen sono progettati per attivare determinate popolazioni di recettori nel cervello con l’obiettivo di compensare le funzioni neuronali e gliali in condizioni critiche e che altrimenti andrebbero perse all’inizio della degenerazione. Ciò rappresenta un approccio unico nel campo, mirato a far fronte sia ai sintomi principali della patologia che alla sua progressione.
Fonti:
Vargas G. Effects of a Beta-2 Adrenoceptor Agonist on Cognition in Parkinson’s Disease Patients with REM Sleep Behavior Disorder. Abstract #:368. AD/PD’23. Göteborg (Sweden).
Lodeweyckx T. A Phase 1 Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Study of CST-2032: A Novel, Selective, CNS Penetrating Beta-2 Adrenoceptor Agonist for the Treatment of Cognitive Impairment. Abstract #:338. AD/PD’23. Göteborg (Sweden).