Tumore al seno HR+/HER2- metastatico: sacituzumab govitecan efficace indipendentemente dall’espressione dell’antigene Trop-2, che è il bersaglio del farmaco
Il trattamento con il coniugato anticorpo farmaco (ADC) sacituzumab govitecan migliora gli outcome rispetto alla chemioterapia di confronto scelta del medico (TPC) nei pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori ormonalei(HR+), negativo per il recettore HER2 (HER2-) indipendentemente dall’espressione dell’antigene Trop-2, che è il bersaglio del farmaco.
Lo evidenziano nuovi risultati emersi da un’analisi post-hoc dello studio di fase 3 TROPiCS-02, appena presentati al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), in Texas.
Nell’analisi, l’ADC ha migliorato sia la sopravvivenza la libera da progressione (PFS) sia la sopravvivenza globale (OS) sia il tasso di risposta obiettiva (ORR) rispetto alla TPC in pazienti con tumore della mammella HR+/HER2- metastatico progredito dopo la terapia endocrina e almeno due chemioterapie.
«Nello studio TROPiCS-02, sacituzumab govitecan ha prolungato la sopravvivenza rispetto alle opzioni chemioterapiche standard in pazienti con tumore mammario HR+/HER2- metastatico già trattati. Questa analisi post-hoc dimostra che i livelli di espressione di Trop-2 su ogni singolo tumore non impattano sull’efficacia del farmaco», ha dichiarato l’autrice principale dello studio, Hope S. Rugo, professore di medicina presso l’Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center dell’Università della California di San Francisco.
Sacituzumab govitecan e Trop-2
Sacituzumab govitecan è il capostipite di una nuova classe di farmaci, quella degli ADC diretti contro la proteina Trop-2 (ADC). Il farmaco è per ora approvato per il trattamento del tumore della mammella triplo negativo (TNBC) localmente avanzato o metastatico, già trattato con almeno due precedenti terapie sistemiche, e dall’agosto scorso è disponibile anche in Italia con questa indicazione.
Trop-2 è una proteina che si trova sulla superficie delle cellule tumorali ed è coinvolta in diversi processi cellulari implicati nella crescita e nell’invasione delle cellule cancerose. Questo antigene è altamente espresso sulla maggior parte dei tumori solidi e, secondo i dati di letteratura, nell’85-90% di tutti i sottotipi di cancro al seno.
Nello studio TROPiCS-02, l’espressione di Trop-2 è stata misurata mediante un test immunoistochimico validato su campioni di tessuto tumorale primario o metastatico d’archivio ed è stata espressa mediante l’histochemical score (H-score; range: 0-300). Gli outcome di efficacia sono stati valutati in diversi sottogruppi suddivisi sulla base dell’H-score, compreso un sottogruppo con espressione molto bassa di Trop-1, e in ogni sottogruppo sacituzumab govitecan ha migliorato gli outcome sopra citati, con risultati coerenti con quelli evidenziati a suo tempo nella popolazione Intention-To-Treat.
Beneficio significativo di sopravvivenza con sacituzumab govitecan
Sacituzumab govitecan ha già dimostrato la sua superiorità rispetto alla TPC in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico, già trattati, nello studio TROPiCS-02, un trial che ha arruolato oltre 540 pazienti. Risultati statisticamente significativi e clinicamente rilevanti di PFS e OS sono stati presentati rispettivamente agli ultimi congressi dell’American Society for Clinical Oncology (ASCO) e della European Society for Medical Oncology (ESMO).
In particolare, al congresso dell’ASCO sono stati presentati i risultati della prima analisi ad interim dello studio che hanno mostrato una mediana di PFS pari a 5,5 mesi con sacituzumab govitecan e di 4,0 mesi con la TPC (HR 0,66; IC al 95% CI , 0,53-0,83; P = 0.0003).
Pochi mesi dopo, al congresso dell’ESMO, sono stati comunicati i risultati della seconda analisi ad interim, che hanno evidenziato un’OS mediana di 14,4 mesi con sacituzumab govitecan rispetto a 11,2 mesi con la TPC (HR 0,79; IC al 95% 0,65-0,96; P = 0,02), nonché un ORR rispettivamente del 21% con l’ADC, contro 14% con la TPC (OR 1,63; IC al 95% 1,03-2,56; P = 0,035).
Sulla base di questi dati, la Food and drug administration ha accettato la domanda di ampliamento delle indicazioni di sacituzumab govitecan, in modo da includere, oltre al tumore della mammella triplo negativo, anche quello HR+/HER2- metastatico o localmente avanzato non resecabile, già trattato con la terapia endocrina e almeno due precedenti terapie sistemiche nel setting metastatico. L’agenzia ha anche concesso la priority review(l’iter di revisione accelerata del dossier registrativo) alla domanda e dovrebbe esprimersi al riguardo nel febbraio prossimo.
Vantaggio di sopravvivenza con sacituzumab govitecan anche con espressione molto bassa di Trop-2
L’88% dei pazienti del braccio sperimentale e l’83% di quelli del braccio di controllo avevano campioni nei quali l’espressione di Trop-2 era valutabile. Complessivamente, il 5% dei pazienti aveva un H-score pari a 0, il 12% un H-score compreso tra 0 e 10, il 24% un H-score compreso tra 10 e 100 e il 58% un H-score di almeno 100.
Nel sottogruppo con un H-score almeno pari a 100, la PFS mediana è risultata di 6,4 mesi (IC al 95% 4,0-8,3) con sacituzumab govitecan e 4,1 mesi (IC al 95% 2,1-4,5) con la TPC (HR 0,60; IC al 95% 0,44-0,81), mentre in quello con H-score inferiore a 100 la PFS mediana è risultata rispettivamente di 5,3 mesi (IC al 95% 4,1-6,0) e 4,0 mesi (IC al 95% 2,8-5,6) (HR 0,77; IC al 95% 0,54-1,09). In particolare, la PFS mediana è risultata di 5,5 mesi (IC al 95% 2,8-9,5) con l’ADC e 4,3 mesi (IC al 95% 1,7-6,4) con la terapia standard (HR 0,89; IC al 95% 0,51-1,57) nei pazienti con H-score pari o inferiore a 10 e, rispettivamente, di 5,0 mesi (IC al 95% 4,1-7,1) e 3,5 mesi (IC al 95% 1,6-5,6) in quelli con H-score compreso tra 10 e 100 (HR, 0,67; IC al 95% 0,42-1,07).
Per quanto riguarda l’OS mediana, è risultata di 14,4 mesi (IC al 95% 12,7-16,4) con sacituzumab govitecan e 11,2 mesi (IC al 95% 9,9-12,9) con la TPC nel sottogruppo con H-score almeno pari a 100 (HR 0,83; 95% IC, 0,62-1,11) e, rispettivamente, di 14,6 mesi (IC al 95% 12,7-18,1) contro 11,3 mesi (IC al 95% 10,0-13,3) nel sottogruppo con H-score inferiore a 100 (HR, 0,75; IC al 95% 0,54 -1,04). Più specificamente, tra i pazienti con un H-score pari o inferiore a 10, l’OS mediana è risultata di 17,6 mesi (IC al 95% 11,5-non valutabile) con sacituzumab govitecan rispetto a 12,3 mesi (IC al 95% 8,0-15,3) con la TPC (HR, 0,61; IC al 95% 0,34-1,08), mentre fra quelli con H-score compreso tra 10 e 100 è risultata rispettivamente di 13,7 mesi (IC al 95% 10,9-16,3) e 11,0 mesi (IC al 95% 9,0-13,5) (HR 0,81; IC al 95% 0,54-1,23).
Il grado di espressione di Trop-2 non ha impattato sull’efficacia di sacituzumab govitecan nemmeno per quanto riguarda i risultati relativi alla risposta. Nel sottogruppo con il livello di espressione più elevato di Trop-2 (H-score pari a 100 o superiore, l’ORR è risultato del 23%, il tasso di beneficio clinico (CBR ) del 39%, mentre la mediana della durata della risposta (DOR) è risultata di 8,5 mesi (IC al 95% 5,9-16,9). Nel sottogruppo con espressione intermedia dell’antigene (H-score da 10 a 100), l’ORR IC al 95% del 18%, il CBR del 27% e la mediana della DOR pari a 7,4 mesi (IC al 95% 4,1-NR). Infine, nel sottogruppo con l’espressione più bassa del target (H-score inferiore a 10), l’ORR IC al 95% del 24%, il CBR del 32% e la mediana della DOR pari a 7,5 mesi (IC al 95% 2,5-non raggiunto [NR]).
Nessun impatto dell’espressione di Trop-2 sul profilo di sicurezza
Così come l’efficacia, anche il profilo di sicurezza dell’ADC non è risultato influenzato dai livelli di espressione di Trop-2. In particolare, con sacituzumab govitecan l’incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento di grado 3 o superiore è risultata del 79% nei pazienti con un H-score inferiore a 100 e del 74% in quelli con H-score pari o superiore a 100. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento hanno portato all’interruzione del farmaco nel 2% dei pazienti con un H-score inferiore a 100 e nell’8% di quelli con H-score di almeno 100. Eventi avversi emergenti dal trattamento gravi sono stati riportati nel 26% dei pazienti con un H-score inferiore a 100 e nel 30% di quelli con H-score di almeno 100.
Una neutropenia di grado 3 o superiore è stata segnalata nel 58% e 54% dei pazienti del braccio sacituzumab govitecan con H-score rispettivamente inferiori e superiori a 100, e, rispettivamente, nel 46% e 35% dei pazienti del braccio TPC, mentre una neutropenia febbrile di grado 3 o superiore è stata osservata nel 7% e 6% dei pazienti nel braccio sacituzumab govitecan con H-score rispettivamente inferiori e superiori a 100, e rispettivamente, nel 4% e 5% dei pazienti nel braccio TPC. Inoltre, è stata segnalata diarrea di grado 3 o superiore nel 10% e 9% dei pazienti del braccio sacituzumab govitecan con H-score rispettivamente inferiori e superiori a 100, e nell’1% dei pazienti in ciascun gruppo nel braccio TPC.
«Sembra esserci un vantaggio di PFS e OS anche con valori di H-score molto bassi, non superiori a 10 e l’espressione di Trop-2 non ha mostrato alcun impatto sulla risposta o sulla sicurezza. Penso, quindi, che ciò confermi il fatto che sacituzumab è efficace indipendentemente dall’espressione di Trop-2 e che non è necessario testare Trop-2 per determinare quali pazienti sono idonei per questo farmaco e possono beneficiarne», ha detto la Rugo, la quale ha però anche specificato che la dimensione del campione in questa analisi era piccola e quindi occorre cautela nell’interpretazione di questi dati.
Lo studio TROPiCS-02
TROPiCS-02 (NCT03901339) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 543 pazienti con tumore della mammella HR+/HER2- localmente avanzato e inoperabile o metastatico, progredito dopo almeno una precedente terapia endocrina, un taxano, e un inibitore di CDK4/6 in qualsiasi setting. Inoltre, i partecipanti dovevano aver già effettuato da due a quattro linee di chemioterapia per la malattia metastatica.
I pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con sacituzumab govitecan (10 mg/kg somministrati nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni) o la monochemioterapia (scelta del medico fra capecitabina, vinorelbina, gemcitabina o eribulina) fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.
L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata in modo centralizzato da revisori indipendenti in cieco (BICR), mentre l’OS era l’endpoint secondario chiave. Gli endpoint sono stati valutati in modo gerarchico; in particolare, il disegno prevedeva la valutazione dell’OS solo se l’analisi primaria avesse evidenziato una differenza statisticamente significativa di PFS tra il braccio sperimentale, trattato con sacituzumab govitecan, e quello di confronto. A sua volta, l’ORR sarebbe stato valutato solo se il risultato di OS fosse stato statisticamente significativo. Altri endpoint erano il CBR, la DOR, i patient-reported outcomes e la sicurezza.
Bibliografia
H.S. Rugo, et al. Sacituzumab Govitecan vs Treatment of Physician’s Choice: Efficacy by Trop-2 Expression in the TROPiCS-02 Study of Patients With HR+/HER2– Metastatic Breast Cancer. SABCS2022; abstract GS1-11.