Linfoma a grandi cellule B: il trattamento le cellule CAR-T lisocabtagene maraleucel (liso-cel) in seconda linea può migliorare in modo significativo la sopravvivenza libera da eventi
Il trattamento le cellule CAR-T lisocabtagene maraleucel (liso-cel) in seconda linea può migliorare in modo significativo la sopravvivenza libera da eventi (EFS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e i tassi di remissione completa rispetto all’induzione con la chemioimmunoterapia standard seguita dal trapianto autologo di cellule staminali nei pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario, ad alto rischio. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 TRANSFORM presentati al meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a New Orleans.
Nel braccio trattato con le CAR-T, infatti, si sono riscontrate una riduzione del 64,4% del rischio che si verifichi un evento e una riduzione del 60% del rischio di progressione o morte rispetto al braccio sottoposto al trattamento standard. Inoltre, nel braccio trattato con liso-cel non sono ancora state raggiunte le mediane né di EFS né di PFS.
«L’analisi primaria dello studio TRANSFORM ha confermato la superiorità di liso-cel rispetto allo standard of care. Liso-cel ha portato a miglioramenti significativi nella sopravvivenza libera da eventi, nei tassi di risposta completa e nella sopravvivenza libera da progressione, con tassi di sopravvivenza libera da eventi e da progressione a 18 mesi per i pazienti trattati con liso-cel più che raddoppiati rispetto ai pazienti trattati con lo standard di cura», ha detto l’autore principale dello studio, Jeremy S. Abramson, del Massachusetts General Hospital Cancer Center, presso la Harvard Medical School di Boston. «Nonostante fosse consentito un cross-over, il dato di sopravvivenza globale è risultato numericamente superiore con liso-cel e aggiustando i dati di sopravvivenza globale in modo da tener conto del cross-over si è evidenziato un vantaggio di sopravvivenza globale a favore di liso-cel».
Lo studio TRANSFORM
TRANSFORM (NCT03575351) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 182 pazienti con linfoma a grandi cellule B di età non superiore a 75 anni che avevano mostrato una refrattarietà primaria o erano ricaduti precocemente (entro 12 mesi) dopo la terapia di prima linea.
I partecipanti, arruolati in 47 centri di Stati Uniti, Europa e Giappone, sono stati assegnati in parti uguali al trattamento con liso-cel a un dosaggio target di 100 x 106 cellule T CAR-positive (preceduto da una linfodeplenzione con fludarabina e ciclofosfamide) oppure lo standard of care, che consisteva in 3 cicli di immunochemioterapia di salvataggio standard seguiti, per i pazienti che rispondevano (in modo completo o parziale), dalla chemioterapia ad alte dosi e il trapianto autologo di cellule staminali.
Nel braccio liso-cel, il 63% dei pazienti è stato sottoposto a una terapia ponte (con R-DHAP, R-ICE or R-GDP, a scelta dello sperimentatore) mentre aspettava che fossero pronte le cellule CAR-T. Inoltre, ai pazienti del braccio assegnato alla terapia standard che non raggiungevano una risposta completa o parziale dopo i 3 cicli di immunochemioterapia di salvataggio, non raggiungevano una risposta completa dopo il trapianto o mostravano una progressione della malattia in qualunque momento, era consentito effettuare un cross-over ed essere trattati con liso-cel. Il 66% dei pazienti (61) ha interrotto il trattamento standard per essere trattato con le CAR-T e 57 sono stati effettivamente sottoposti all’infusione delle CAR-T.
L’endpoint primario dello studio era l’EFS, valutata da un comitato di revisori indipendenti, mentre gli endpoint secondari chiave erano il tasso di risposta completa, la PFS e la sopravvivenza globale (OS).
I dati dell’analisi ad interim dell’EFS erano già stati presentati e avevano già dimostrato il raggiungimento dell’endpoint primario del trial. Ora, al congresso americano, Abramson e i colleghi hanno presentato i risultati dell’analisi primaria, con un follow-up mediano di 17,5 mesi, oltre a risultati relativi agli endpoint secondari chiave.
Caratteristiche bilanciate nei due bracci
Le caratteristiche dei pazienti erano bilanciate tra i gruppi,
L’età mediana era di 60 anni nel braccio trattato con liso-cel e 58 nel braccio di confronto; il 33% aveva almeno 65 anni. Il sottotipo più comune di linfoma era il linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato (58% dei pazienti nel braccio liso-cel e 54% nel braccio trattato con lo standard of care).
Il 52% dei pazienti assegnati a liso-cel e il 62% di quelli assegnati al trattamento standard avevano un performance status (PS) ECOG pari a 0 e, rispettivamente, il 48% e 38% un PS ECOG pari a 1.
Inoltre, la maggior parte dei pazienti (rispettivamente, il 73% e 76%) era risultata refrattaria all’ultima terapia.
Sopravvivenze senza eventi e progressione superiori con liso-cel
Dopo un follow-up mediano di 17,5 mesi, la mediana della sopravvivenza libera da eventi (EFS) non è stata raggiunta nel braccio trattato con liso-cel, mentre è risultata di 2,4 mesi nel braccio trattato con lo standard of care (HR 0,356; IC al 95% 0,243-0,522). Inoltre, il tasso di EFS a 18 mesi è risultato oltre due volte superiore con liso-cel: 52,6% (IC al 95% 42,3%-62,9%) contro 20,8% (IC al 95% 12,2%-29,5%).
I dati di EFS sono risultati coerenti nei vari sottogruppi analizzati, con valori di Hazard Ratio (HR) compresi tra 0,10 e 0,46.
Anche la PFS non è stata raggiunta con liso-cel, mentre è risultata di 6,2 mesi con il trattamento standard (HR 0,400; IC al 95% 0,261-0,615; P <0,0001) e il tasso di PFS a 18 mesi è risultato rispettivamente del 58,2% (IC al 95% 47,7%-68,7%) contro 28,8% (IC al 95% 17,7%-40,0%).
Tassi di risposta superiori con le CAR-T
Il trattamento con le CAR-T ha migliorato anche il tasso di risposta obiettiva (ORR), che è risultato dell’87% con liso-cel (IC al 95% 78,3%-93,1%) contro 49% con il trattamento standard (IC al 95% 38,3%-59,6%).
Inoltre, il tasso di risposta completa è risultato del 74% con liso-cel (IC al 95% 63,7%-82,5%) contro 43% con lo standard (IC al 95% 33,2%-54,2%) (P < 0,0001) e la durata della risposta completa non è stata raggiunta con liso-cel, mentre è risultata di 9,3 mesi con lo standard of care (HR 0,483; IC al 95% 0,262-0,890).
Al momento della presentazione dell’analisi ad interim c’erano 26 pazienti in risposta parziale; quando è stata presentata l’analisi primaria all’ASH, tuttavia, 9 di queste risposte si erano approfondite ed erano diventate risposte complete, di cui sei nel braccio liso-cel e tre nel braccio di confronto.
Inoltre, un’analisi della persistenza di liso-cel ha rilevato la presenza di cellule CAR-T fino a 23 mesi dopo l’infusione in cinque dei 15 pazienti valutabili. Il tempo mediano necessario per raggiungere il picco di espansione delle cellule CAR-T è risultato di 10 giorni.
Trattamento con liso-cel fin dall’inizio più vantaggioso
Riguardo all’OS, la mediana non è stata raggiunta nel braccio liso-cel, mentre è risultata di 29,9 mesi nel braccio di confronto (HR 0,724; IC al 95% 0,443-1,183; P = 0,0987) e il tasso di OS a 18 mesi è risultato rispettivamente del 73,1% (IC al 95% 63,9%-82,3%) contro 60,6% (IC al 95% 50,2%-71,1%).
Abramson e i colleghi hanno applicato anche una tecnica statistica per tenere conto dell’effetto del cross-over. Dopo aver aggiustato i dati in questo modo, l’OS mediana non è risultata raggiunta in nessuno dei due bracci e il tasso di OS a 18 mesi aggiustato nel braccio assegnato al trattamento standard è risultato pari al 54,1% (IC al 95% 43,1%-65,2%). L’HR in questa analisi è risultato pari a 0,415 a favore di liso-cel (IC al 95% 0,251-0,686).
Per i 61 pazienti che sono passati a liso-cel, il follow-up mediano è stato di 12 mesi e il tempo mediano di passaggio all’infusione di liso-cel di 15 giorni. In questi pazienti, l’ORR è risultato del 61% e il tasso di risposta completa del 53%. L’EFS mediana è risultata di 5,9 mesi (IC al 95% 3,1-15,1), la PFS mediana di 5,9 mesi (IC al 95% 3,2-26,5) e l’OS mediana di 15,8 mesi (IC al 95% 11,8-non raggiunto).
«In particolare, i tassi di risposta completa, sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza libera da progressione sono risultati inferiori nei pazienti sottoposti a cross-over rispetto ai pazienti trattati con liso-cel fin dall’inizio, a suggerire che un trattamento precoce con le CAR-T è più vantaggioso», ha detto Abramson.
CRS e neurotossicità per lo più di grado lieve
Nel complesso, ha detto l’autore, «L’incidenza di eventi avversi associati alle cellule CAR-T è risultata bassa e gestibile, in linea con i dati già riportati per questo prodotto a base di CAR-T ».
Il 49% dei pazienti trattati con liso-cel ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine di qualsiasi grado (CRS), ma gli episodi sono stati principalmente di grado 1/2 e solo un paziente ha avuto una CRS di grado 3. Il tempo mediano di insorgenza di questo evento avverso è stato di 5 giorni dopo l’infusione e il tempo mediano di risoluzione di 4 giorni.
I pazienti che hanno manifestato un evento avverso neurologico sono stati l’11%, con quattro eventi di grado 3, due di grado 2 e quattro di grado 1. Il tempo mediano di insorgenza della tossicità neurologica è stato di 11 giorni e il tempo mediano di risoluzione di 4,5 giorni.
Per gestire la CRS e la neurotossicità si sono utilizzati tocilizumab nel 10% dei pazienti, tocilizumab più corticosteroidi nel 14% dei pazienti e corticosteroidi da soli nel 2% dei pazienti, mentre non sono stati somministrati vasopressori o steroidi profilattici.
Altri eventi avversi di interesse sono stati le citopenie prolungate (43% con liso-cel contro 3% con il trattamento standard) e le infezioni di grado 3 o superiore (15% con liso-cel e 21% con il trattamento standard).
«Sebbene le citopenie prolungate siano state più comuni nel braccio trattato con liso-cel, questo non ha comportato un tasso più elevato di infezioni di grado 3 o superiore rispetto al trattamento standard», ha sottolineato Abramson.
Le CAR-T liso-cel sono state approvate dalla Food and Drug Administration nel giugno 2022 come trattamento di seconda linea per i pazienti con linfoma a grandi cellule B sulla base di una precedente analisi dello studio TRANSFORM. In particolare, l’approvazione si riferisce ai pazienti con malattia refrattaria o recidivata entro 12 mesi dalla chemioimmunoterapia di prima linea.
Bibliografia
J.S. Abramson, et al. Lisocabtagene maraleucel (liso-cel) versus standard of care (soc) with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation (asct) as second-line (2L) treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (LBCL): primary analysis of the randomized, phase 3 Transform study. ASH 2022; abstract 655. leggi