Mieloma multiplo: da nuova analisi emerge il beneficio di isatuximab aggiunto a carfilzomib-desametasone indipendente dal numero di terapie già effettuate
Ancora una conferma del valore dall’aggiunta di isatuximab (Isa) alla doppietta carfilzomib-desametasone (Kd) già dalla seconda linea di trattamento per i pazienti con mieloma ricaduto/refrattario arriva dal 64° congresso dell’American Society of Hematology (ASH), tenutosi quest’anno a New Orleans. Al meeting, infatti, sono state presentate due analisi dello studio registrativo IKEMA che confermano come il vantaggio di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e di profondità di risposta fornito dalla combinazione di questo anticorpo monoclonale anti-CD38 con Kd si mantenga anche in diversi sottogruppi analizzati.
In particolare, la prima analisi evidenza che la tripletta Isa-Kd migliora in modo significativo la PFS rispetto alla sola doppietta Kd indipendentemente dal numero di linee di terapia già effettuate in precedenza dai pazienti. Il guadagno di PFS con Isa-Kd rispetto a Kd è, infatti, di 10,2 mesi nel sottogruppo trattato precedentemente con una sola linea di terapia (cioè pazienti alla prima recidiva) e 12,2 mesi in quello già trattato con più di una linea.
La seconda, invece, ha confrontato efficacia e sicurezza del trattamento nei pazienti ricaduti precocemente e in quelli che hanno avuto una ricaduta più tardiva, mostrando che il beneficio si osserva in entrambi i gruppi ed è coerente con quello osservato nella popolazione complessiva.
Al congresso americano, tuttavia, sono stati presentati anche dati interessanti che evidenziano l’efficacia di isatuximab in combinazione con altri farmaci fin dalla prima linea di trattamento.
In particolare, i dati dello studio di fase 2 CONCEPT, presentati in una sessione orale, evidenziano l’efficacia di un regime a quattro farmaci formato da isatuximab associato alla tripletta carfilzomib, lenalidomide e desametasone (KRd) nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi ad alto rischio, candidabili o meno al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche. In questa popolazione, la cui prognosi risulta essere ancora sfavorevole, il trattamento con la quadrupletta Isa-KRd durante l’induzione e il consolidamento si è associato a tassi di risposta elevati, con risposte profonde e durature.
Inoltre, sono stati presentati i risultati dello studio SKylaRk, nel quale si è valutato il trattamento con isatuximab in combinazione con la tripletta KRd in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eligibili al trapianto, con una somministrazione monosettimanale di carfilzombib, ottenendo buoni risultati di efficacia, con risposte profonde.
Isatuximab e lo studio IKEMA
Isatuximab è un anticorpo monoclonale anti-CD38 di seconda generazione caratterizzato da un meccanismo d’azione multimodale. Il farmaco è approvato in vari Paesi, fra cui anche l’Italia, per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo ricaduto e/o refrattario che hanno già effettuato almeno una linea di terapia. Il via libera delle varie agenzie regolatorie si è basato proprio sui risultati dello studio IKEMA.
IKEMA (NCT03275285) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto oltre 300 pazienti con mieloma multiplo già trattati in precedenza con da una a tre linee di terapia, ma mai esposti prima a carfilzomib, né risultati refrattari a un anti-CD38.
I partecipanti sono stati randomizzati secondo un rapporto 3:2 e assegnati al trattamento con la tripletta Isa-Kd (179 pazienti; braccio sperimentale) oppure la sola doppietta Kd (123 pazienti, braccio di controllo), continuando il trattamento fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.
L’endpoint primario del trial era la PFS, mentre fra gli endpoint secondari chiave figuravano il tasso di riposta obiettiva (ORR), il tasso di risposta parziale molto buona o migliore, il tasso di risposta completa, il tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) e la sopravvivenza globale (OS).
Aggiunta di isatuximab alla doppietta Kd migliora gli outcome
L’analisi finale della PFS dello studio, effettuata 2 anni dopo l’analisi ad interim pre-specificata, ha confermato che la tripletta Isa-Kd migliora in modo significativo la PFS rispetto alla sola doppietta Kd, mostrando valori di mediana rispettivamente di 35,7 mesi contro 19,2 mesi e una riduzione del rischio di progressione o morte nel braccio sperimentale del 42% (HR 0,58; IC al 95,4% 0,42-0,79) nella popolazione Intention-To-Treat.
Ma non solo. L’aggiunta di isatuximab alla doppietta Kd ha mostrato di migliorare anche altri outcome, aumentando in modo clinicamente significativo sia il tasso di risposta completa (44,1% contro 28,5%) sia quello di MRD-negatività (44,1% contro 28,5%), il tutto a fronte di un profilo di sicurezza gestibile.
Numero di linee precedenti fattore da considerare nella scelta della sequenza terapeutica
Le linee guida forniscono poche indicazioni sulla sequenza delle terapie da utilizzare, spiegano gli autori della prima analisi, coordinati da Marcelo Capra, del Centro Integrado de Hematologia e Oncologia dell’Hospital Mãe de Deus di Porto Alegre (Brasile). Tuttavia, il numero delle precedenti linee di terapia e i tipi di agenti con cui un paziente viene trattato sono fattori importanti da considerare nel momento in cui bisogna definire la sequenza di trattamento nel setting della malattia ricaduta/refrattaria.
Per questo motivo, nella loro analisi Capra e i colleghi hanno voluto valutare se il numero di terapie procedenti potesse impattare sugli outcome del trattamento con la tripletta Isa-Kd, analizzando i risultati nei pazienti trattati in precedenza con una sola linea (e dunque in seconda linea nello studio IKEMA) e in quelli già trattati con più di una linea (e dunque dalla terza linea in avanti nello studio). Dei 302 pazienti randomizzati, 134 (il 44,4%; 79 nel braccio Isa-Kd e 55 nel braccio Kd) avevano effettuato precedentemente una linea di trattamento e 168 (il 55,6%; 100 nel braccio Isa-Kd e 68 nel braccio Kd) ne avevano effettuate almeno due.
Beneficio di isatuximab più Kd indipendentemente dal numero di linee già effettuate
I dati mostrano che l’aggiunta di isatuximab a Kd ha migliorato la PFS indipendentemente dal numero di linee di terapia precedenti. Infatti, dopo un follow-up mediano di 44 mesi in entrambi i sottogruppi, in quello che aveva effettuato precedentemente una sola linea di terapia la mediana di PFS è risultata di 38,2 mesi nel braccio trattato con la tripletta contro 28,2 mesi in quello trattato con la sola doppietta (HR 0,723; IC al 95,4% 0,442-1,184), mentre nel sottogruppo già trattato in precedenza con più di una linea la mediana di PFS è risultata rispettivamente di 29,2 mesi contro 17 mesi (HR 0,452; IC al 95,4% 0,298-0,686).
Dal momento che questa analisi di sottogruppo presentava alcune limitazioni (fra cui un numero ridotto di pazienti e alcuni squilibri nelle caratteristiche di base dei pazienti nei due sottogruppi), gli autori hanno effettuato una correzione statistica per tenere conto dei fattori di confondimento. Come risultato, gli Hazard Ratio (HR) sono migliorati ulteriormente, passando da 0,723 a 0,595 nel primo sottogruppo e da 0,452 a 0,397 nel secondo.
Oltre che la PFS, isatuximab associato a Kd ha migliorato anche la profondità di risposta sia nei pazienti trattati in seconda linea sia in quelli trattati dalla terza linea in avanti, con un tasso di risposta completa o migliore del 48,1% contro 38,2% nel sottogruppo trattato precedentemente con una sola linea e del 41% contro 20,6% in quello già trattato con due o più linee, un tasso di MRD-negatività rispettivamente del 39,2% contro 21,8% e 29% contro 10,3%, e un tasso di risposta completa o migliore con MRD negativa rispettivamente del 32,9% contro 16,4% e 21% contro 8,8%.
Tripletta Isa-Kd vantaggiosa anche nei pazienti che recidivano rapidamente
Nella seconda analisi, invece, Thierry Facon, del Dipartimento di Ematologia dell’Università di Lille (Francia), e i colleghi hanno confrontato gli outcome nei pazienti andati incontro a una recidiva precoce e quelli recidivati più tardivamente.
Gli autori hanno incluso nel primo sottogruppo i pazienti ricaduti meno di 12 mesi dopo la linea di terapia più recente, fra quelli già trattati con almeno due linee di terapia, i pazienti ricaduti meno di 18 mesi dopo la prima linea di terapia precedente e quelli ricaduti meno di 12 mesi dopo il trapianto autologo di cellule staminali. Nel secondo gruppo sono stati inclusi, invece, i pazienti ricaduti oltre 12 mesi o più dopo la linea di terapia più recente, fra quelli già trattati con almeno due linee di terapia, e i pazienti ricaduti dopo 18 mesi o più dalla prima linea di terapia precedente.
Complessivamente, i pazienti recidivati precocemente sono risultati 107 (61 su 179, il 34,1%, nel braccio Isa-Kd e 46 su 123, il 37,4%, nel braccio Kd), mentre 176 hanno sviluppato una recidiva più tardiva (104, il 58,1%, nel braccio Isa-Kd e 72, il 58,5%, nel braccio Kd).
L’aggiunta di isatuximab a Kd ha migliorato la PFS e la profondità della risposta in entrambi i sottogruppi.
Infatti, la PFS mediana è risultata più lunga con la tripletta Isa-Kd rispetto alla doppietta Kd sia nel sottogruppo recidivato precocemente (24,7 mesi contro 17,2 mesi; HR 0,662; IC al 95,4% 0,404-1,087) sia in quello recidivato più tardivamente (42,7 mesi contro 21,9 mesi; HR 0,542; IC al 95,4% 0,353-0,833). Inoltre, la PFS è risultata simile nei due sottogruppi, e sempre più favorevole con Isa-Kd rispetto a Kd, anche considerando i pazienti che erano risultati refrattari all’ultimo regime di trattamento effettuato (HR rispettivamente 0,544 e 0,552).
Per quanto riguarda la profondità della risposta, è risultata superiore con Isa-Kd rispetto a Kd sia nel sottogruppo ricaduto precocemente sia in quello ricaduto più tardi. Infatti, il tasso di risposta completa o maggiore è risultato rispettivamente del 31,1% contro 29,3% nel primo caso e 52,9% contro 30,6% nel secondo. Inoltre, il tasso di MRD-negatività è risultato rispettivamente del 24,6% contro 15,2% e 37,5% contro 16,7%, mentre quello di risposta completa o migliore con MRD negativa rispettivamente del 18% contro 10,9% e 30,8% contro 13,9%. Sulla stessa linea i risultati ottenuti considerando i pazienti che erano risultati refrattari all’ultimo regime di trattamento effettuato.
Profilo di scurezza nei sottogruppi coerente con quello della popolazione complessiva
Per quanto riguarda i dati di sicurezza, entrambe le analisi hanno dato risultati in linea con quelli già mostrati in precedenza per la popolazione complessiva.
In particolare, nella prima analisi la tripletta Isa-Kd ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile indipendentemente dal numero di linee di terapia precedenti e coerente con quello della popolazione complessiva.
Nella seconda analisi, gli eventi avversi di grado 3 o superiore e quelli seri sono risultati più frequenti nel braccio Isa-Kd nel sottogruppo dei pazienti ricaduti più tardivamente, ma quelli che hanno richiesto un’interruzione definitiva del trattamento o causato il decesso del paziente sono risultati simili nei due bracci di trattamento in entrambi i sottogruppi.
In conclusione
Entrambe le analisi, dunque, confermano che il beneficio offerto da isatuximab in aggiunta alla doppietta Kd nei sottogruppi è coerente con quello osservato nella popolazione complessiva dello studio IKEMA.
Pertanto, concludono gli autori, i dati presentati relativi a questi sottogruppi rafforzano ulteriormente il ruolo della tripletta Isa-Kd come standard of care per i pazienti con mieloma multiplo ricaduto e/o refrattario dalla seconda linea di terapia in avanti.
Bibliografia
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