Il pangenoma umano rivela inaspettate scoperte sull’infertilità e le condizioni congenite: la ricerca è stata pubblicata su Nature
Il Progetto Genoma Umano – il sequenziamento completo di un genoma – è stato un importante traguardo nella biologia moderna. Tuttavia, per scoprire ciò che è alla base della nostra individualità e similarità, ovvero le somiglianze e le differenze nell’uomo è richiesto un approccio basato sulla comparazione di molti genomi diversi.
In una nuova ricerca pubblicata su Nature il 11 maggio 2023, lo Human Pangenome Reference consortium presenta l’assemblaggio di 94 genomi umani per studiare le variazioni genetiche alla base delle differenze tra gli esseri umani. Incorporando informazioni a partire da diversi individui, la prima versione del pangenoma di riferimento umano fornisce una base più equa per la ricerca biomedica. Gli autori mostrano che fornendo una referenza più rappresentativa della variabilita’ genetica umana, il pangenoma può migliorare l’accuratezza della genotipizzazione e permettere la scoperta di quasi il doppio delle varianti strutturali rispetto a quanto possibile con un singolo genoma di riferimento.
Sfruttando il sequenziamento di terza generazione e nuove tecniche bioinformatiche che permettono il confronto contemporaneo di molti genomi completi è stato possibile decifrare le variazioni di sequenza delle regioni genomiche che erano precedentemente inaccessibili, rivelando inaspettati meccanismi di evoluzione genetica tra i cromosomi. In un secondo articolo pubblicato nella stessa edizione di Nature, uno studio guidato dall’Università del Tennesse e dal Cnr ha utilizzato il pangenoma come risorsa per rispondere a questioni sulle quali ci si interroga da tempo sulla forma più comune di anomalie cromosomiche nell’uomo, portando a scoperte inaspettate, un esempio di come curiosità e collaborazione possano portare ad importanti intuizioni con ricadute per la salute umana.
Rivelazioni sulle traslocazioni cromosomiche
Per la prima volta, l’analisi delle sequenze assemblate dallo Human Pangenome Reference Consortium rivela come possono formarsi le traslocazioni Robertsoniane, ovvero mutazioni genetiche in cui una parte di un cromosoma si stacca da un cromosoma e si attacca ad un diverso cromosoma.
Le traslocazioni Robertsoniane sono il tipo più comune di fusione cromosomica nella popolazione umana. Si verificano in 1 individuo su 1.000, e contribuiscono all’infertilità e alle anomalie genomiche come quelle che causano la sindrome di Down. La base molecolare di questo tipo di traslocazione è rimasta finora sconosciuta.
Gli esseri umani hanno 23 coppie di cromosomi – il complesso DNA/proteina con due braccia che si estendono dal centromero, una regione approssimativamente al centro dei bracci dove i cromosomi duplicati sono uniti prima della divisione cellulare. Cinque delle coppie cromosomiche non assomigliano alle altre. Chiamati cromosomi acrocentrici, questi, a differenza degli altri cromosomi, hanno lunghezze asimmetriche dei bracci, con un braccio corto e uno lungo. Di particolare significato biologico, i bracci corti dei cromosomi acrocentrici contengono i geni necessari per la sintesi dei ribosomi e dell’RNA ribosomiale. I ribosomi sono necessari per la produzione di proteine, la forza lavoro di una cellula, e la loro formazione è l’attività più intensiva di una cellula.
Durante la meiosi, un tipo di divisione cellulare che dà origine agli spermatozoi e agli ovuli, il materiale genetico può essere scambiato tra due corrispondenti cromosomi materno e paterno. Questo processo, chiamato ricombinazione, in cui coppie di cromosomi omologhi materno e paterno si scambiano e copiano piccoli o grandi pezzi, aumenta la diversità genetica nella discendenza, perché i cromosomi – alla fine della meiosi – differiscono sia dai quelli ereditati dai genitori che tra loro.
Una scoperta inattesa sul meccanismo di ricombinazione
L’analisi guidata da Erik Garrison, Ph.D., dell’Università di Tennessee Health Science Center (UTHSC), ha rivelato un diverso tipo di scambio di DNA. Specifiche regioni lungo i bracci corti dei cromosomi 13, 14, 15, 21 e 22 sono molto simili, suggerendo che avviene ricombinazione anche tra coppie di cromosomi non corrispondenti, ad esempio tra i cromosomi 13 e 14. Gli autori hanno definito queste regioni “pseudoomologhe”, per indicare che sebbene si trovino su cromosomi diversi, durante la ricombinazione meiotica scambiano sequenze con altri membri della comunità dei cromosomi acrocentrici, proprio come se fossero omologhi o vere coppie.
Questa scoperta e’ stata ottenuta mediante l’applicazione di un nuovo approccio bioinformatico. Il team ha costruito un grafo del pangenoma, che funziona essenzialmente come un allineamento o una struttura rappresentativa di tutte le possibili somiglianze e differenze nella sequenza di decine di genomi. Analizzando la struttura del grafo, i ricercatori hanno potuto inferire la presenza di regioni su cromosomi diversi che tendono a diventare simili tra loro grazie alla ricombinazione.
“Sapevamo che ci fossero regioni di omologia tra i cinque acrocentrici, ma siamo rimasti sorpresi dalla chiarezza e dalla coerenza dei segnali di ricombinazione tra cromosomi acrocentrici eterologhi nel pangenoma”, ha detto Garrison. “È stato un momento di eureka quando abbiamo realizzato che le stesse regioni sono coinvolte nella formazione delle traslocazioni Robertsoniane”, ha aggiunto Jennifer Gerton, Ph.D., co-autrice e ricercatrice dell’Istituto di Ricerca Medica Stowers. “Queste regioni vanno chiaramente incontro a ricombinazione frequente: le traslocazioni Robertsoniane rappresentano un errore nel processo”.
“Adottando un approccio basato sul pangenoma derivato da una popolazione, abbiamo scoperto nuovi meccanismi dell’evoluzione genomica e di ricombinazione nei cromosomi acrocentrici”, ha detto Andrea Guarracino, Ph.D, postdoc presso la UTHSC e il primo autore dello studio.
La risposta ad un mistero lungo 50 anni
Le traslocazioni Robertsoniane, osservate per la prima volta 50 anni fa, portano alla formazione di un singolo cromosoma quando i bracci lunghi di due diversi cromosomi acrocentrici si fondono vicino ai loro centromeri. I due bracci corti vengono persi durante ripetute divisioni cellulari e di solito non causano problemi agli individui umani portatori.
Tuttavia, gli individui con questo tipo di traslocazione hanno un rischio maggiore di infertilità e i loro discendenti sono più inclini a condizioni di trisomia (avere tre copie di un cromosoma invece della coppia usuale), come la sindrome di Down, nota anche come trisomia 21 (tre copie del cromosoma 21).
Molte persone sono portatrici di traslocazioni Robertsoniane e non lo sanno. Fondamentalmente, si ha un cromosoma con una parte in più e durante la riproduzione, questa parte insieme a due cromosomi normali è simile a una trisomia. La probabilità di ereditare un numero errato di cromosomi, come nella trisomia 21, aumenta con l’età materna. Questa scoperta può portare a capire meglio i meccanismi delle malattie genetiche causate da un numero sbilanciato di cromosomi.
La collaborazione apre nuove prospettive nello studio biomedico ed evolutivo di queste regioni trascurate fino ad oggi. “La variazione nelle braccia corte degli acrocentrici è stata trascurata negli studi precedenti di genomica ed evoluzione umana, semplicemente perche’ l’informazione di sequenza in queste regioni non era disponibile”, ha affermato Vincenza Colonna, Ph.D., collaboratrice presso l’UTHSC e l’Istituto di genetica e biofisica del Consiglio Nazionale delle Ricerche (Cnr-Igb). “In questo lavoro dimostriamo che queste regioni si comportano in modo geneticamente insolito rispetto al resto dei cromosomi, e saranno necessari nuovi approcci per sfruttare le informazioni che contengono negli studi biomedici a livello di popolazione”.
Vedi anche:
- “Recombination between heterologous human acrocentric chromosomes” Guarracino, Buonaiuto, Gomes de Lima, Potapova, Rhie, Koren, Rubinstein, Fischer, Human Pangenome Reference Consortium, Gerton, Phillippy, Colonna, Garrison doi: https://doi.org/10.1101/20
- (Consortium Flagship paper) A Draft Human Pangenome Reference