Nei pazienti con malattia renale cronica e prurito da moderato a grave, il trattamento con difelikefalin per via orale ha ridotto l’intensità del prurito
Nei pazienti con malattia renale cronica e prurito da moderato a grave, il trattamento con difelikefalin per via orale ha ridotto l’intensità del prurito in misura significativa rispetto al placebo nel corso di 12 settimane, come emerso in uno studio pubblicato sul Journal of the American Academy of Dermatology (JAAD).
«Il prurito è una condizione comune e dolorosa che è stata ben caratterizzata nei pazienti sottoposti a emodialisi» hanno scritto il primo autore Gil Yosipovitch e colleghi del dipartimento di dermatologia e chirurgia cutanea presso il Miami Itch Center, University of Miami Miller School of Medicine. «Fino a poco tempo fa il trattamento del prurito nei pazienti con emodialisi consisteva in gran parte nell’ottimizzazione della dialisi e nell’uso off-label di farmaci come corticosteroidi topici, antistaminici e gabapentin».
Difelikefalin è un agonista selettivo del recettore kappa oppioide con bassa penetrazione nel sistema nervoso centrale. Si ritiene che la fisiopatologia del prurito associato a malattia renale cronica sia multifattoriale e includa l’infiammazione sistemica e uno squilibrio del sistema oppioide endogeno (come la sovraespressione dei recettori oppioidi mu e la concomitante ridotta espressione dei recettori kappa oppioidi).
I recettori oppioidi sono noti per modulare i segnali di prurito e infiammazione, dove l’attivazione dei recettori kappa oppioidi riduce il prurito e produce effetti immunomodulatori. La loro attivazione sui neuroni sensoriali periferici e sulle cellule immunitarie da parte di difelikefalin è considerata responsabile dal punto di vista meccanicistico degli effetti antinfiammatorio e antiprurito.
Difelikefalin per via endovenosa è stato approvato per l’uso nei pazienti sottoposti a emodialisi nel 2021, tuttavia il prurito è frequente anche nei soggetti con malattia renale cronica non dialisi-dipendente e attualmente non esistono trattamenti approvati per il prurito in questi pazienti.
Valutazione di tre dosi di difelikefalin per via orale
Questo studio di fase II, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato l’efficacia di tre dosi orali di difelikefalin, 0,25 mg, 0,5 mg e 1 mg in pazienti con malattia renale cronica sottoposti o meno a emodialisi.
I soggetti eleggibili riportavano prurito giornaliero o quasi giornaliero nel mese precedente lo screening, di intensità da moderato a grave definita da un punteggio nella scala del peggior prurito (WI-NRS, Worst Itching Numerical Rating Scale) al basale ≥5 durante un periodo di rodaggio di 7 giorni prima della randomizzazione.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere uno dei tre dosaggi oppure il placebo una volta al giorno per 12 settimane, durante le quali è stato valutato il prurito sulla base di una scala di intensità a 11 punti riferita dal paziente.
Dei 269 soggetti coinvolti, il 59,1% aveva malattia renale cronica non dialisi-dipendente in stadio 3, il 23% in stadio 4-5 e il 17,8% aveva malattia renale cronica in stadio 4-5 ed era sottoposto a emodialisi.
Miglioramento significativo del prurito vs placebo con la dose da 1 mg
A partire dalla settimana 2 e fino alla settimana 12, i pazienti nel gruppo 1 mg hanno avuto un miglioramento maggiore nel punteggio medio settimanale di prurito peggiore rispetto al placebo, con il 38,6% che ha ottenuto una risposta completa alla settimana 12 rispetto al 14,4% di quanti hanno ricevuto il placebo.
Miglioramenti del punteggio WI-NRS di almeno 3 punti e almeno 4 punti sono stati riportati rispettivamente nel 72,1% e nel 64,8% del gruppo 1 mg, rispetto al 57,9% e al 49,8% del gruppo placebo.
Le misurazioni della qualità della vita sono aumentate di circa il 20% nei pazienti che assumevano difelikefalin.
Gli eventi avversi emersi dal trattamento sono stati per lo più lievi o moderati e quelli che hanno portato alla sospensione della terapia sono stati prevalentemente diarrea, nausea, fatigue e vertigini.
«Nei soggetti con malattia renale cronica e prurito da moderato a grave, il trattamento quotidiano con difelikefalin 1 mg ha comportato riduzioni significative dell’intensità del prurito rispetto al placebo, come valutato dall’outcome primario del WI-NRS alla settimana 12» hanno concluso gli autori. «Anche se difelikefalin 1 mg ha raggiunto la significatività statistica rispetto al placebo per l’endpoint primario, la risposta al placebo è stata superiore rispetto a quanto emerso in studi precedenti con difelikefalin per via endovenosa nel trattamento del prurito associato alla malattia renale cronica. Una possibile spiegazione potrebbe essere legata alla popolazione più eterogenea che abbiamo preso in considerazione rispetto ai soli soggetti sottoposti a emodialisi».
Referenze
Yosipovitch G et al. A Phase 2 Study of Oral Difelikefalin in Subjects With Chronic Kidney Disease and Moderate-to-Severe Pruritus. J Am Acad Dermatol. 2023 Apr 12;S0190-9622(23)00586-8.