PRA023 è un anticorpo monoclonale anti-TL1A in fase di sviluppo per molteplici malattie infiammatorie/fibrotiche con un approccio di medicina di precisione
La citochina 1A (TL1A) simile al fattore di necrosi tumorale è un regolatore a monte delle citochine pro-infiammatorie e dei segnali di fibrosi. PRA023 è un anticorpo monoclonale anti-TL1A in fase di sviluppo per molteplici malattie infiammatorie/fibrotiche con un approccio di medicina di precisione. Durante il congresso ECCO2023 sono stati presentati nuovi dati da due studi di fase 2, uno sulla malattia di Crohn e l’altro su pazienti con colite ulcerosa in entrambi i casi moderato-severi.
PRA023, è un anticorpo monoclonale umanizzato (mAb) diretto al fattore di necrosi tumorale (TNF) – ligando 1A (TL1A), un bersaglio associato all’infiammazione e alla fibrosi intestinale. Il nuovo target terapeutico, che ha dato vita a questo promettente candidato in fase avanzata, è stato di recente il catalizzatore dell’acquisizione di Prometheus Biosciences da parte di MSD.
TL1A è stato scoperto nel 1999 dal fondatore di Prometheus Biosciences, il dottor Stephan Targan, presso il Cedars-Sinai. E’ stato riconosciuto come un fattore immunitario chiave che media sia la fibrosi che l’infiammazione in tutto l’organismo. Nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD) è fortemente associato all’attività della malattia e ai processi infiammatori/fibrotici. I livelli basali di TL1A sono bassi, ma vengono rapidamente elevati in caso di attivazione immunitaria. Attraverso il suo recettore DR3, TL1A guida in modo potente i processi infiammatori, comprese le risposte Th1 e Th17. TL1A attiva anche direttamente i fibroblasti, portando alla disposizione del collagene e alla fibrosi, in parte indipendentemente dall’infiammazione.
PRA023 nella malattia di Crohn
Il primo studio multicentrico di fase 2a in aperto mirava a valutare l’efficacia e la sicurezza di PRA023 come trattamento di induzione negli adulti con malattia di Crohn (CD) da moderatamente a gravemente attiva.
I principali criteri di ammissibilità allo studio includevano l’indice di attività della malattia di Crohn ≥220 e ≤450 con punteggio Simple Endoscopic Score (SES)-CD letto centralmente pari o superiore a 6 (≥4 malattia ileale isolata) e una storia di insufficiente/perdita di risposta e/ o intolleranza alle terapie biologiche convenzionali e/o approvate (≤4 agenti biologici da ≤3 classi).
I pazienti eleggibili sono stati trattati con PRA023 per via endovenosa 1000 mg al giorno 1, 500 mg alle settimane 2, 6 e 10. L’endpoint primario era la risposta endoscopica (riduzione del punteggio SES-CD ≥50%) alla settimana 12. Il disegno dello studio ha utilizzato il controllo storico con placebo come benchmark.
Gli endpoint esplorativi includono la valutazione dell’efficacia in una sottopopolazione identificata da un test diagnostico di accompagnamento basato sulla genetica (CDx).
Dei 55 pazienti nel set di dati dell’analisi completa, 53 (96,4%) hanno completato il periodo di induzione di 12 settimane. La popolazione di pazienti era notevole per l’alto tasso di esposizione biologica precedente (70,9%) e una durata media (SD) della malattia di 10,3 (9,3) anni.
Una percentuale significativamente maggiore di pazienti che hanno ricevuto PRA023 ha ottenuto risposta endoscopica (26% PRA023 vs. 12% stima storica del placebo, p=0,002) e remissione clinica (CDAI < 150 punti; 49% PRA023 vs. 16% stima storica del placebo, p<0,001).
L’efficacia è stata osservata nei pazienti esposti ai farmaci biologici (risposta endoscopica del 33% e remissione clinica del 38,5%) mentre l’uso concomitante di steroidi o immunosoppressori non ha influito sull’efficacia.
Riduzioni significative rispetto al basale della proteina C-reattiva e della calprotectina fecale sono state osservate in tutti i punti temporali.
Sebbene l’algoritmo CDx pre-specificato fornisse solo un beneficio aggiuntivo limitato nelle risposte cliniche, un algoritmo specifico per CD alternativo (non basato su dati di studi clinici) che utilizza gli stessi marcatori genetici ha dimostrato prestazioni migliorate in entrambi i casi di remissione clinica (12/21 [57%]) ed endoscopica (risposta 9/20 [45%]). Nessun evento avverso grave è stato considerato correlato al farmaco oggetto dello studio.
In conclusione, questo studio di fase 2a ha dimostrato una solida prova di concetto dell’efficacia di PRA023 nella malattia di Crohn da moderatamente a gravemente attiva con tollerabilità favorevole. La selezione dei pazienti utilizzando marcatori genetici prespecificati ha mostrato risultati promettenti. Saranno condotti studi clinici controllati con placebo per confermare questi risultati.
PRA023 nella colite ulcerosa
Questo secondo studio di fase 2, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, mirava a valutare l’efficacia e la sicurezza di PRA023 per il trattamento di induzione negli adulti con colite ulcerosa (UC) da moderatamente a gravemente attiva.
I principali criteri di ammissibilità includevano un punteggio Mayo modificato di 4-9, un sottopunteggio di endoscopia a lettura centrale (con aggiudicazione) pari o superiore a 2, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di almeno 1 e una storia di risposta insufficiente, perdita di risposta e/o intolleranza a terapie convenzionali e/o avanzate (farmaci biologici approvati e inibitori JAK/modulatori S1P) (≤ 4 agenti avanzati da ≤ 3 classi).
I pazienti sono stati stratificati per precedente stato di esposizione biologica (sì/no) e stato CDx (sì/no) e randomizzati 1:1 a placebo o PRA023 per via endovenosa (1000 mg al giorno 1, 500 mg alle settimane 2, 6 e 10).
L’endpoint primario era la remissione clinica alla settimana 12. Le analisi di tutti gli endpoint secondari classificati, il primo dei quali era il miglioramento endoscopico (punteggio endoscopico ≤ 1), erano controllate in base alla molteplicità.
Dei 135 pazienti nel set di dati dell’analisi completa, 60/67 (89,6%) nel braccio placebo e 68/68 (100%) nel braccio PRA023 hanno completato il periodo di induzione di 12 settimane. Le caratteristiche al basale erano simili con piccole differenze nella percentuale di pazienti con punteggio endoscopico al basale di 3 e precedente esposizione ad almeno 3 terapie avanzate.
Una percentuale significativamente maggiore di pazienti che hanno ricevuto PRA023 ha raggiunto l’endpoint primario della remissione clinica (26,5% PRA023 vs. 1,5% placebo, ∆25,0%, p < 0,0001) alla settimana 12.
Inoltre, sostanzialmente più pazienti che hanno ricevuto PRA023 hanno raggiunto l’endpoint secondario chiave del miglioramento endoscopico (36,8% PRA023 vs. 6,0% placebo, ∆30,8%, p<0,0001).
Tutti gli endpoint secondari classificati rimanenti sono stati raggiunti. I tassi di eventi avversi (AE) emergenti dal trattamento erano simili tra i due bracci senza eventi avversi gravi o eventi avversi che portassero all’interruzione del farmaco in studio nel braccio PRA023. Dallo studio non sono stati identificati segnali di sicurezza.
In conclusione, PRA023 è risultato efficace con una tollerabilità favorevole per l’induzione della remissione clinica e il miglioramento endoscopico nella colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva. Uno studio di fase 3 sarà condotto per confermare questi risultati. È in corso il reclutamento per la coorte di espansione CDx+ dello studio per valutare l’efficacia del CDx, progettato per selezionare i pazienti con una maggiore probabilità di rispondere a PRA023.
Brian G. Feagan et al., The Anti-TL1A Antibody PRA023 Demonstrated Proof-of-Concept in Crohn’s Disease: Phase 2a APOLLO-CD Study Results. Session title/type: DOP Session 10: Therapy: Biologics, Digital oral presentation
Bruce E. Sands et al., PRA023 Demonstrated Efficacy and Favorable Safety as Induction Therapy for Moderately to Severely Active UC: Phase 2 ARTEMIS-UC Study Results. Session title/type: Sequencing in IBD – Scientific Session 11: Fibrosis in IBD, Scientific Programme, Oral presentation