Melanoma ad alto rischio: con vaccino a mRNA di Moderna più pembrolizumab adiuvante rischio di recidiva quasi dimezzato
Nei pazienti con melanoma resecato ad alto rischio, il trattamento adiuvante con un vaccino a mRNA personalizzato combinato con con l’anti-PD-1 pembrolizumab migliora la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e riduce in modo significativo il rischio di recidiva o decesso, che risulta quasi dimezzato, rispetto al solo pembrolizumab, indipendentemente dal carico mutazionale del tumore (TMB). Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 2b mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942, appena presentati nella sessione plenaria e in conferenza stampa al congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR), a Orlando, in Florida.
Nei pazienti trattati con il vaccino a mRNA in aggiunta alla terapia adiuvante con pembrolizumab, il tasso complessivo di RFS a 18 mesi è risultato, infatti, del 78,6% (IC al 95% 69,0%-85,6%), a fronte del 62,2% (IC al 95% 46,9%-74,3%) registrato con il solo pembrolizumab, differenza che si traduce in una riduzione del 44% del rischio di recidiva della malattia o decesso in caso di trattamento con la combinazione dei due approcci (HR 0,561; IC al 95% 0,309-1,017; P a 1 coda = 0,0266).
«Per la prima volta in uno studio randomizzato con un braccio di controllo, l’aggiunta di un vaccino neoantigenico a mRNA ha mostrato di aumentare il beneficio associato al blocco di PD-1, senza aggiungere una significativa tossicità di grado elevato», ha detto l’autore senior dello studio, Jeffrey S. Weber, che è vicedirettore del NYU Langone Perlmutter Cancer Center e Professor of Oncology presso la NYU Grossman School of Medicine di New York. «Questo studio è straordinariamente importante, perché fa sperare che questa nuova strategia fornisca benefici clinici».
Inoltre, ha spiegato Ryan Sullivan, che ha presentato i dati insieme a Weber in conferenza stampa, nei pazienti con TMB elevato si è osservata una riduzione del 35% del rischio di recidiva o morte con la combinazione (HR 0,642; IC al 95% 0,284-1,494); mentre la riduzione è risultata del 41% in quelli con basso TMB (HR 0,586; IC al 95% 0,243-1,415), a suggerire che il vaccino può suscitare risposte robuste indipendentemente dal TMB.
«La rilevanza di questo studio sta nell’impatto che potrebbe avere non solo per i pazienti con melanoma, ma anche per quelli con altri tumori», ha affermato Sullivan, che è direttore associato del Programma Melanoma presso il Massachusetts General Cancer Center e professore associato presso la Harvard Medical School di Boston. «Da un punto di vista generale delle cure contro il cancro, questo è un potenziale importante passo avanti».
Le due aziende produttrici del nuovo vaccino a mRNA e di pembrolizumab, rispettivamente Moderna ed MSD, hanno reso noto che inizierà quest’anno uno studio di fase 3 su pazienti con melanoma nel setting adiuvante, per confermare i risultati dello studio mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 su una popolazione più ampia. Inoltre, partiranno presto altri studi in cui si valuterà la combinazione dei due trattamenti anche in altri tipi di tumori.
Nel frattempo, la combinazione mRNA-4157 più pembrolizumab ha ricevuto dalla Food and drug administration la designazione di terapia fortemente innovativa e dalla European Medicines Agency la designazione PRIME come trattamento per i pazienti con melanoma ad alto rischio dopo la resezione completa del tumore.
Il vaccino mRNA-4157 (V940)
mRNA-4157 è un vaccino a mRNA neoantigenico sperimentale personalizzato, progettato per colpire le mutazioni tumorali specifiche di ciascun paziente e costituito da una singola molecola di RNA messaggero (mRNA) in grado di codificare fino a un massimo di 34 neoantigeni. La molecola viene disegnata e sintetizzata sulla base delle specifiche mutazioni dei neoantigeni proteici identificate mediante il sequenziamento del DNA tumorale del paziente.
Una volta somministrato il vaccino al paziente, la sequenza di neoantigeni codificata dall’mRNA viene tradotta e sottoposta al naturale processamento cellulare, seguito dalla presentazione dei neoantigeni, un passaggio chiave del processo di immunità adattativa.
In generale, le terapie neoantigeniche personalizzate sono disegnate in modo tale da indurre il sistema immunitario a suscitare nel paziente una risposta antitumorale personalizzata contro la sua specifica signature mutazionale; mRNA-4157, in particolare, è disegnato in modo da stimolare una risposta immunitaria inducendo risposte specifiche delle cellule T sulla base della signature mutazionale specifica di ogni singolo paziente.
Sulla scorta di dati preclinici promettenti, Weber, Sullivan e gli altri ricercatori hanno ipotizzato che mRNA-4157, somministrato in combinazione con pembrolizumab adiuvante nei pazienti con melanoma resecato ad alto rischio, potesse avere un effetto sinergico, potenziando la distruzione delle cellule tumorali mediata dalle cellule T e, in ultima analisi, migliorando la RFS.
Lo studio mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942
Per verificare la validità di quest’ipotesi, gli autori hanno progettato lo studio mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 (NCT03897881), un trial randomizzato, in aperto, ancora in corso, nel quale sono stati arruolati 157 pazienti con melanoma in stadio III-IV totalmente resecato, ad alto rischio di recidiva.
Dopo la resezione chirurgica completa del tumore, i partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 2:1 al trattamento con il vaccino mRNA-4157 ( 1 mg per via intramuscolare ogni 3 settimane, per un massimo di 9 dosi) più pembrolizumab (200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane, per un massimo di 18) oppure il solo pembrolizumab.
L’RFS era l’endpoint primario dello studio, mentre gli endpoint secondari sono rappresentati dalla sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) e dalla sicurezza e tollerabilità. Tra gli endpoint esplorativi figura la distribuzione del TMB nei campioni tumorali al basale nei due bracci e la sua correlazione con l’RFS. Il follow-up per l’RFS è stato portato avanti per un massimo di 3 anni dopo la prima dose di pembrolizumab.
Il follow-up mediano è stato di 23 mesi e 24 mesi, rispettivamente, per il braccio assegnato alla combinazione e per quello trattato con il solo pembrolizumab.
Per poter essere arruolati, i pazienti dovevano avere un melanoma cutaneo in stadio IIIB, IIIC, IIID o IV ed essere stati sottoposti a resezione chirurgica completa non oltre le 13 settimane precedenti la prima somministrazione di pembrolizumab. Inoltre, dovevano essere liberi da malattia all’ingresso nello studio, avere un performance status ECOG pari a 0 o 1, una funzione d’organo e midollare normale e avere tessuto disponibile per il sequenziamento di nuova generazione.
Combinazione ben tollerata
Per quanto riguarda la sicurezza, la combinazione mRNA-4157 più pembrolizumab è risultata ben tollerata e il suo profilo di sicurezza è risultato coerente con quello di ciascuno trattamento da solo.
Effetti avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore si sono manifestati nel 25% dei pazienti trattati con la combinazione e nel 18% di quelli trattati con il solo pembrolizumab, mentre gli eventi avversi gravi hanno avuto una frequenza rispettivamente del 14,4% e 10% e gli eventi avversi immuno-mediati di grado 3 o superiore una frequenza rispettivamente del 10,6% e 14%.
Gli eventi avversi correlati al vaccino mRNA-4157 di grado 3 o superiore che si sono verificati in più del 20% dei pazienti sono stati affaticamento (4,8%), piressia (1,0%) e mialgia (1,0%), mentre quelli correlati a pembrolizumab di grado 3 o superiore osservati in più del 20% dei pazienti sono stati affaticamento (5,8%) e diarrea (1,9%).
Analisi esplorativa in funzione del TMB
Al congresso americano, gli autori hanno riportato anche i risultati di un’analisi esplorativa che ha dimostrato come la combinazione del vaccino mRNA-4157 con pembrolizumab abbia migliorato l’RFS indipendentemente dal valore di TMB,
Il TMB è stato misurato al basale, assieme al punteggio di infiammazione tumorale (Tumor Inflammation Score, TIS) e all’espressione di PD-L1. Il TMB è stato misurato sulle biopsie tumorali mediante il sequenziamento dell’intero esoma (WES) e il sequenziamento dell’intero trascrittoma. Un TMB elevato è stato definito come la presenza di almeno 10 mutazioni/megabase (175/esoma), valutata utilizzando il test FoundationOne CDx.
Invece, il cut-off per il TIS è stato stabilito sulla base dei valori mediani all’interno della popolazione in studio, mentre, per quanto riguarda l’espressione di PD-L1, è stata considerata positiva in presenza di un Combined Positive Score (CPS) ≥ 1.
Al basale, i pazienti con TMB elevato erano più rappresentati nel braccio assegnato alla combinazione rispetto a quello assegnato a pembrolizumab in monoterapia, mentre non si è osservata nessuna differenza nei due gruppi riguardo all’espressione di PD-L1 o al TIS.
Il beneficio di RFS associato alla combinazione rispetto al solo pembrolizumab si è osservato, ed è risultato simile, sia nel sottogruppo con TIS elevato (HR 0,576; IC al 95% 0,209-1,591) sia in quello con TIS non elevato (HR 0,528; IC al 95% 0,253-1,101). In relazione all’espressione di PD-L1, invece, tale beneficio è risultato più marcato nel sottogruppo con tumori PD-L1-positivi (HR 0,485; IC al 95% 0,226-1,039) rispetto al sottogruppo con tumori PD-L1-negativi (HR 0,162; IC al 95% 0,038-0,685).
Limiti dello studio e prossimi passi
Fra i limiti dello studio, i due autori hanno citato il fatto che si tratta di un trial di fase 2b, con «un potere statistico modesto», e che il vaccino neoantigenico si basa sul sequenziamento del DNA e dell’RNA tissutali. Per questo, potrebbe non essere una terapia ottimale per i soggetti con con malattia in stadio iniziale, di piccole dimensioni, perché in questo caso potrebbe non esserci abbastanza tessuto disponibile le analisi.
In ogni caso, Weber e Sullivan hanno spiegato che la correlazione tra l’effetto della combinazione mRNA-4157 più pembrolizumab e il TMB continuerà ad essere analizzata anche nei prossimi studi, e che si effettueranno prossimamente ì ulteriori analisi volte a identificare biomarcatori predittivi di risposta.
Bibliografia
A. Khattak, et al. A personalized cancer vaccine, mRNA-4157, combined with pembrolizumab versus pembrolizumab in patients with resected high-risk melanoma: Efficacy and safety results from the randomized, open-label Phase 2 mRNA-4157-P201/Keynote-942 trial. AACR 2023; abstract CT001. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10243