Carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule, per i pazienti con una particolare mutazione disponibile in Italia il tepotinib
L’Agenzia Italiana del Farmaco ha ammesso alla rimborsabilità tepotinib per il trattamento dei pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, con alterazioni genetiche che causano lo skipping dell’esone 14 del fattore di transizione mesenchimale epiteliale (METex14), che richiedono una terapia sistemica a seguito di un trattamento precedente con immunoterapia e/o chemioterapia a base di platino. Sviluppato dalla tedesca Merck, il tepotinib è una terapia orale in singola somministrazione giornaliera.
Con la prima approvazione ricevuta in Giappone nel marzo 2020, tepotinib è stato il primo inibitore orale di MET al mondo a ricevere un’approvazione regolatoria per il trattamento del NSCLC avanzato con alterazioni del gene MET. Il farmaco ha poi ricevuto l’approvazione per questa indicazione dall’Fda nel febbraio 2021 e dall’Ema nel febbraio 2022.
In Italia nel 2022 si sono stimate 43.900 nuove diagnosi di tumore del polmone, attestandosi come la seconda neoplasia più frequente negli uomini (con una sopravvivenza a 5 anni del 16%) e la terza nelle donne (con sopravvivenza a 5 anni del 23%). Si tratta della prima causa di morte per cancro negli uomini e la seconda nelle donne.
A livello mondiale il NSCLC rappresenta circa l’85% di tutti i tumori polmonari. Gran parte dei pazienti con NSCLC di nuova diagnosi è in stadio avanzato: in particolare la proporzione di pazienti con malattia in stadio IV alla diagnosi è pari a 47% – 55%.
Come agisce il tepotinib
Negli ultimi anni la ricerca ha permesso di identificare diversi biomarcatori molecolari che hanno consentito una caratterizzazione sempre più precisa dei sottotipi di tumore in base al profilo delle mutazioni genetiche. Ciò ha portato ad un cambiamento nell’approccio terapeutico, divenuto mirato e personalizzato, e quindi caratterizzato da un maggior beneficio clinico.
Nel NSCLC, gli inibitori tirosin chinasici (TKI) dell’EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) e del gene ALK (anaplastic lymphome kinase) hanno aperto la strada ad una nuova era di medicina oncologica di precisione. Inoltre, ulteriori driver oncogenici, come il gene MET, sono stati recentemente identificati come bersagli di un trattamento specifico.
Tepotinib è un inibitore orale altamente selettivo della proteina prodotta dal gene MET, ovvero, il recettore del fattore di crescita epatocitario che, quando mutato o prodotto in maniera eccessiva, contribuisce alla trasformazione tumorale, essendo coinvolto nei processi di sopravvivenza della cellula, invasione e metastatizzazione, oltre all’angiogenesi del tumore stesso.
Le mutazioni nelle vie del segnale di MET, si registrano nel 3-4% dei casi di NSCLC e nel caso di malattia avanzata sono associate ad una prognosi sfavorevole. Questi pazienti hanno in genere più di 70 anni e molto spesso hanno una storia di tabagismo attiva o pregressa6-7.
Tepotinib ha dimostrato una marcata attività antitumorale, in pazienti adulti con NSCLC avanzato o metastatico, con alterazioni associate a skipping di METex14, rilevate nei campioni tumorali prelevati chirurgicamente (biopsia tissutale) o dal plasma (biopsia liquida).
Come è stata valutata l’efficacia di tepotinib
L’efficacia e la sicurezza di tepotinib sono state valutate nel corso di uno studio clinico multicentrico a braccio singolo, in aperto, non randomizzato multicoorte (VISION). I dati dell’analisi primaria dello studio VISION sono stati pubblicati su The New England Journal of Medicine7 e hanno mostrato risposte consistenti e durature di tepotinib, sia in pazienti adulti naïve al trattamento, sia in pazienti precedentemente trattati.
L’endpoint primario è stato la percentuale di risposta obiettiva (ORR – Objective Response Rate), confermata dai criteri di valutazione RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor); ulteriori misure di efficacia sono state la durata della risposta (Duration of Response – DoR), la sopravvivenza libera da malattia (Progression Free Survival – PFS), oltre alla sopravvivenza complessiva (Overall Survival – OS).
Nello studio VISION, nei pazienti che hanno ricevuto Tepotinib per la terapia di seconda linea o linea successiva si è registrato un ORR del 44,2% dei casi, una DoR e PFS mediana rispettivamente di 11,1 e 11,0 mesi. Inoltre, l’OS mediana è stata di 19,9 mesi8.
“In generale, se trattato con la sola chemioterapia, il NSCLC offre un’OS di circa 12 mesi9 – dichiara il Professor Filippo de Marinis, Direttore della Divisione di Oncologia Toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia e Presidente AIOT – Associazione Italiana Oncologia Toracica – Gran parte dei pazienti con NSCLC di nuova diagnosi è in stadio avanzato: la proporzione di pazienti con NSCLC con malattia in stadio IV alla diagnosi è pari a 47% – 55% mentre in stadio III alla diagnosi è pari a 25% – 30%5. Lo stadio IV, quello metastatico, è il più difficile da trattare – continua de Marinis – oggi, tuttavia, la chemioterapia tradizionale che, ricordiamo, non riesce a ridurre significativamente il rischio di recidive, non rappresenta l’unica possibilità. Negli ultimi anni la immunoterapia (da sola o in combinazione con la chemioterapia) e le terapie a bersaglio molecolare su geni alterati sono diventati strumenti fondamentali nel trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule metastatico.
Tra i farmaci a bersaglio molecolare, tepotinib consente di disegnare un nuovo percorso terapeutico mirato per i pazienti con alterazioni genetiche METex14, che sono particolarmente difficili da trattare e con una prognosi sfavorevole. Tutto ciò massimizzando il beneficio clinico, a fronte di un profilo di sicurezza gestibile6.”
“La qualità della vita (QoL) nei pazienti con NSCLC è altamente compromessa, sia per quanto concerne la sfera emotiva (in particolare depressione e ansia), sia per quanto attiene la funzionalità fisica dei pazienti. In generale, l’impatto sulla QoL è più sfavorevole per i pazienti con NSCLC in stadio avanzato, o in progressione, e per quelli che ricevono linee di trattamento successive10 – aggiunge la Professoressa Silvia Novello, Professore Ordinario di Oncologia medica, Dipartimento di Oncologia, Università degli Studi di Torino e Presidente di WALCE – Women Against Lung Cancer in Europe – Tepotinib rappresenta un’opportunità importante per i pazienti con alterazioni genetiche di METex14, in quanto consente di ottimizzare il beneficio clinico senza impatti negativi sulla qualità della vita”.
“Perché tutti i pazienti abbiano pari opportunità di accedere tempestivamente alle opzioni terapeutiche offerte da farmaci a bersaglio molecolare, come tepotinib – prosegue Novello – è importante una completa profilazione molecolare alla diagnosi, per disegnare un percorso terapeutico ottimale e consentire ai pazienti di beneficiare delle cure più adatte alla loro condizione”.
“L’introduzione in Italia di tepotinib nella pratica clinica consente di rispondere ad un urgente bisogno terapeutico insoddisfatto – ha dichiarato Jan Kirsten, Presidente e Amministratore Delegato, Healthcare, Merck Italia. Siamo per questo lieti di poter mettere a disposizione dei professionisti della salute e dei loro pazienti una soluzione terapeutica in grado di apportare un importante cambiamento nella gestione di una patologia così grave. Con tepotinib si è, infatti, riusciti a individuare una nuova terapia mirata per il carcinoma polmonare, aggiungendo un nuovo “tassello” all’armamentario terapeutico contro una delle più insidiose malattie oncologiche.
Quello di trovare risposte ad importanti unmet need è un impegno che l’azienda ha preso con i propri pazienti e ci spinge a proseguire con passione l’impegno nella ricerca oncologica, per poter offrire sempre più soluzioni all’avanguardia, in grado di migliorare e prolungare significativamente la vita delle persone”.