Un prodotto bioterapeutico sperimentale orale contenente otto ceppi di Clostridia commensale ha prevenuto le infezioni ricorrenti da Clostridioides difficile
Un prodotto bioterapeutico sperimentale orale contenente otto ceppi di Clostridia commensale ha prevenuto le infezioni ricorrenti da Clostridioides difficile in uno studio di fase II randomizzato, in doppio cieco. Questi risultati sono stati presentati su JAMA e al Congresso europeo of Clinical Microbiology & Infectious Disease.
Nello studio con 79 partecipanti, le recidive a 8 settimane utilizzando una definizione combinata di laboratorio e clinica sono state rilevate nel 13,8% di coloro che hanno ricevuto VE303 ad alte dosi, rispetto al 45,5% di quelli assegnati al placebo (p=0,006), ha riferito Jeffrey Silber, di Vedanta Biosciences a Cambridge, Massachusetts, e colleghi.
Il tasso di recidiva in un braccio VE303 a basso dosaggio dello studio (37%) non era significativamente migliore rispetto al placebo (p=0,30).
“Nel gruppo VE303 ad alte dosi, tutte le recidive di CDI (infezione da C. difficile) fino alla settimana 8 si sono verificate entro il giorno 11, probabilmente a causa della successiva colonizzazione dei ceppi VE303 e del ripristino indotto da VE303 della comunità del microbiota intestinale”, hanno scritto Silber e co. -autori. “La maggior parte dei partecipanti ha sperimentato una cura prolungata fino alla settimana 24, suggerendo che VE303 ha un effetto duraturo”.
I ceppi VE303 sono stati colonizzati rapidamente durante il periodo di somministrazione di 14 giorni, hanno affermato i ricercatori, e “i partecipanti con un’elevata colonizzazione da VE303 avevano una minore probabilità di recidiva di CDI rispetto a quelli con bassa colonizzazione, suggerendo una relazione esposizione-risposta positiva”.
Derivato da campioni di feci umane sane, il gruppo di Silber ha spiegato che “VE303 è un composto di otto ceppi di Clostridia ben caratterizzati, non patogeni, non tossici e commensali” di cui cinque ceppi del cluster XIVa, due del cluster IV e uno del cluster ammasso XVII.
Gli autori hanno affermato che il basso tasso di recidiva con VE303 ad alte dosi e la riduzione del rischio assoluto del 30,5% rispetto al placebo si confrontano favorevolmente con altri prodotti di microbiota testati negli studi, incluso il primo prodotto in assoluto approvato dall’FDA.
L’attuale studio di fase II è stato condotto da febbraio 2019 a settembre 2021 in Canada e negli Stati Uniti, assegnando in modo casuale 29 pazienti adulti con infezioni da C. difficile a VE303 ad alte dosi (8×109 colonie- unità formanti [CFU]), 27 al VE303 a basso dosaggio (1,6 × 109 CFU) e 22 al placebo, tutti somministrati per via orale una volta al giorno per 14 giorni.
I criteri per l’arruolamento includevano pazienti che avevano avuto una o più infezioni da C. difficile confermate in laboratorio negli ultimi 6 mesi o quelli ritenuti ad alto rischio di recidiva, età pari o superiore a 75 anni, o età compresa tra 65 e meno di 75 anni ma con clearance della creatinina inferiore a 60 mL/min/1,73 m2, uso di inibitori della pompa protonica e anamnesi di infezione da C. difficile da più di 6 mesi.
I partecipanti avevano un’età media di 63,5 anni, il 70,5% erano donne e la stragrande maggioranza era bianca (96,2%).
La maggior parte (72%) è stata trattata con vancomicina durante l’episodio qualificante di infezione da C. difficile e il 21% ha ricevuto fidaxomicina, rispecchiando la pratica corrente, secondo Silber e colleghi.
L’analisi primaria di efficacia a 8 settimane per la recidiva includeva tre definizioni, ognuna delle quali comportava diarrea coerente con un’infezione da C. difficile più: un campione di feci positivo alla tossina; un campione di feci positivo alla tossina o un risultato positivo del test di reazione a catena della polimerasi (PCR); un campione di feci positivo alla tossina o un risultato del test PCR più partecipanti trattati con un antibiotico per un’infezione da C. difficile ma che non hanno avuto un test di laboratorio di conferma.
Secondo la prima definizione (campione di feci positivo alla tossina), i tassi di recidiva erano del 13,8% con VE303 ad alte dosi e del 22,7% con placebo, una differenza non significativa. Secondo la seconda definizione (campione di feci positivo alla tossina o PCR positivo), questi tassi erano rispettivamente del 13,8% e del 36,4%, rappresentando una significativa riduzione assoluta del rischio aggiustato del 21,1% (95% CI 3-42).
La terza definizione, che utilizza un approccio combinato di laboratorio e clinico, rappresenta “un approccio pragmatico utilizzato clinicamente” e approvato dalle linee guida, hanno affermato i ricercatori, anche se hanno riconosciuto che ciò potrebbe essere visto come una limitazione, poiché due recidive sono state diagnosticate senza un laboratorio positivo test.
Gli endpoint secondari includevano le recidive fino alla settimana 24 e gli endpoint del microbioma fecale (colonizzazione del ceppo VE303, diversità del microbioma fecale). Nel follow-up fino alla settimana 24, si sono verificate altre due recidive, una in ciascuno dei gruppi VE303.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (AE) sono stati riportati nel 53,3% del gruppo VE303 ad alto dosaggio, nel 29,6% del gruppo a basso dosaggio e nel 31,8% del gruppo placebo, con la maggior parte degli eventi VE303 gastrointestinali e di lieve intensità.
Circa il 10% dei pazienti nei gruppi VE303 ha riportato un evento avverso grave o grave insorto durante il trattamento. Quattro pazienti nel gruppo ad alto dosaggio hanno interrotto a causa di un evento avverso, così come due nel gruppo a basso dosaggio e uno nel gruppo placebo.
Altre limitazioni citate dagli autori includevano problemi relativi all’accuratezza dei test, problemi di iscrizione dovuti alla pandemia e “disponibilità di trapianto microbico fecale in aperto in molte aree”. Notando anche la popolazione di pazienti prevalentemente bianchi, il gruppo di Silber ha affermato che è in programma uno studio di fase III di dimensioni adeguate e potenziato “con un’enfasi sull’arruolamento di una popolazione di studio più diversificata”.
Louie T, et al “VE303, a defined bacterial consortium, for prevention of recurrent Clostridioides difficile infection: a randomized clinical trial” JAMA 2023; DOI: 10.1001/jama.2023.4314.
leggi