Prevenzione dell’ictus: nei pazienti con fibrillazione atriale e funzionalità renale ridotta i DOAC sono più appropriati a dose standard che a basse dosi
Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) a dose standard hanno superato in efficacia e in modo sicuro sia le dosi più basse degli stessi DOAC che il warfarin in pazienti con disfunzione renale in un’analisi dei sottogruppi nei principali studi clinici sulla prevenzione dell’ictus in soggetti con fibrillazione atriale (AF). È il dato più rilevante emerso da una metanalisi pubblicata online su “Circulation”.
Il beneficio in termini di prevenzione dell’ictus o dell’embolia sistemica è effettivamente aumentato quando la clearance della creatinina (CrCl) è diminuita tra i pazienti con CrCl inferiore a 87 ml/min (diminuzione del 4,8% di HR per 10 ml/min, P di interazione = 0,01).
Anche il rischio di mortalità era inferiore con DOAC a dose regolare rispetto al warfarin nei soggetti con CrCl inferiore a 77 ml/min, con una tendenza a un maggiore beneficio quanto minore era la funzione renale (P di interazione = 0,08), riportano i ricercatori, guidati da Christopher Granger, del Duke Clinical Research Institute di Durham, North Carolina (Usa).
Minor numero di ictus ed eventi embolici sistemici
Rispetto ai DOAC a basso dosaggio, le dosi standard hanno avuto una tendenza non significativa per un minor numero di ictus ed embolismi sistemici (differenza HR di 2,8 punti percentuali, P di interazione = 0,21) e mortalità significativamente inferiore (5,8 punti percentuali, P = 0,001). Il rischio di sanguinamento non differiva per i DOAC a dose standard rispetto al warfarin fino a una CrCl di almeno 25 ml/min negli studi, o per DOAC a dose standard rispetto a DOAC a basso dosaggio.
«Presi insieme, questi risultati supportano l’uso di DOAC rispetto al warfarin fino a una CrCl di almeno 25 ml/min e sottolineano l’importanza di prescrivere dosi di DOAC supportate dalle linee guida nella prevenzione di ictus ed embolia sistemica» scrivono i ricercatori.
Troppo spesso, i pazienti con disfunzione renale che non soddisfano i criteri per la riduzione della dose DOAC sono sottodosati nel tentativo di ridurre il rischio di sanguinamento o altre complicanze da anticoagulazione, nonostante questo sia il gruppo a più alto rischio di complicanze da AF, osservano Granger e colleghi.
«Questi risultati suggeriscono anche che è inappropriato, e persino pericoloso, ridurre la dose di DOAC nei pazienti con disfunzione renale a meno che questi ultimi non soddisfino criteri prespecificati per la riduzione della dose; ciò può comportare una maggiore incidenza di ictus e morte senza fornire alcun beneficio in termini di sicurezza in termini di sanguinamento o emorragia intracerebrale» aggiungono gli autori.
Ciò è congruo con una precedente, più piccola analisi secondaria dello studio ARISTOTLE dei pazienti che avevano ricevuto warfarin o apixaban a dose standard e presentavano un solo vs nessun criterio (peso, età o funzionalità renale) per la riduzione della dose, che è stata attivata una volta soddisfatti due criteri. «Presi insieme ai nostri, questi risultati suggeriscono con forza che non vi è alcun ruolo per la riduzione della dose nei pazienti che non soddisfano i criteri» sottolineano Granger e colleghi.
Se tutti i DOAC sono eliminati per via renale, la proporzione varia dal 27% per apixaban all’80% con dabigatran. Le soglie di CrCl raccomandate per l’uso nella prevenzione dell’ictus nell’AF seguono dunque i seguenti criteri::
- per dabigatran, CrCl >30 mL/min (dose ridotta per CrCl 15–30 mL/min);
- per edoxaban e rivaroxaban, CrCl >50 mL/min (riduzione della dose per CrCl 15–50 mL/min);
- per apixaban, CrCl >25 ml/min (aggiustamento della dose quando sono soddisfatti due o più criteri per età avanzata, basso peso o scarsa funzionalità renale).
Metanalisi a rete del database COMBINE-AF
L’analisi condotta da Granger e colleghi comprendeva i dati del COMBINE AF, un database con i dati di singoli pazienti provenienti dagli studi RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE ed ENGAGE AF-TIMI 48. Questi studi hanno permesso l’arruolamento di pazienti con CrCl ridotta fino a valori compresi da 25 a 30 ml/min.
La metanalisi a rete ha incluso 71.683 pazienti (età media: 70,6 anni; 37% donne) con un follow-up mediano di 23,1 mesi e una CrCl media di 75,5 ml/min. Tra questi, 24.396 pazienti avevano una CrCl inferiore a 60 ml/min e 28.891 avevano una CrCl di 60-89 ml/min.
I partecipanti sono stati classificati in base al farmaco e alla dose assegnata in modo casuale, non alla dose erogata a causa di caratteristiche cliniche individuali come l’età o il peso. La CrCl è stata analizzata come una variabile continua piuttosto che per categorie. Le limitazioni includevano la dipendenza esclusivamente dalla CrCl basale, senza tenere conto delle variazioni nel tempo, e dei relativamente pochi eventi ai valori più bassi (<25 ml/min) di CrCl.
Fonte:
Harrington J, Carnicelli AP, Hua K, et al. Direct Oral Anticoagulants Versus Warfarin Across the Spectrum of Kidney Function: Patient-Level Network Meta-Analyses From COMBINE AF. Circulation. 2023 Apr 12. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062752. [Epub ahead of print] leggi