Larsucosterolo è stato ben tollerato e ha migliorato i biomarcatori a breve termine di danno o malattia epatica in un sottogruppo di pazienti con epatite associata all’alcol
Larsucosterolo è stato ben tollerato e ha migliorato i biomarcatori a breve termine di danno o malattia epatica in un sottogruppo di pazienti con epatite associata all’alcol da moderata a grave, secondo una ricerca pubblicata sull’American Journal of Gastroenterology.
“L’epatite associata all’alcol (AH) è una forma grave di malattia del fegato con morbilità e mortalità molto elevate”, evidenzia Craig J. McClain, direttore dell’Università di Louisville Alcohol Research Center e Hepatobiliary and Toxicology Center e professore di medicina, farmacologia e tossicologia, aggiungendo: “Le morti per malattie epatiche associate all’alcol sono in aumento e l’abuso di alcol è aumentato drasticamente durante il COVID”.
Ha aggiunto: “L’unica forma di terapia ampiamente utilizzata per l’AH grave è il prednisone, che migliora la sopravvivenza a 1 mese ma non a lungo termine. Pertanto, sono urgenti e necessarie nuove forme di terapia. Il larsucosterolo è un ossisterolo endogeno che riduce l’infiammazione, migliora la sopravvivenza cellulare e sembra avere un ottimo profilo di sicurezza”.
Per valutare la sicurezza e la farmacocinetica del larsucosterolo nei pazienti con AH, McClain e colleghi hanno condotto uno studio di fase 2a, multicentrico, in aperto, con incremento della dose in 19 individui (età media, 41 anni; 58% uomini).
Sette pazienti con AH moderata (punteggio MELD=11-20) hanno ricevuto una dose di 90 mg e 12 pazienti con AH grave (punteggio MELD=21-30) sono stati sottoposti a un aumento della dose di 30 mg, 90 mg e 150 mg (quattro pazienti/gruppo).
Tutti i pazienti hanno ricevuto larsucosterolo per infusione endovenosa in circa 2 ore per 1 o 2 infusioni, con la seconda infusione il giorno 4 se il paziente è rimasto in ospedale.
I ricercatori hanno monitorato i partecipanti per 28 giorni e confrontato i segnali di efficacia di un sottogruppo di pazienti con AH grave che sono stati trattati con standard di cura in uno studio simultaneo. Quattordici pazienti, di cui otto con grave AH, sono stati dimessi meno di 72 ore dopo la singola infusione, ma nessun evento avverso emerso dal trattamento ha portato all’interruzione dello studio.
Secondo i risultati dello studio, si sono verificate “riduzioni rapide e significative” dei livelli sierici di bilirubina totale, nonché riduzioni dei punteggi MELD, dal basale ai giorni 7 e 28. La gravità della malattia non ha influenzato i profili farmacocinetici.
“I pazienti hanno tollerato molto bene il farmaco senza gravi effetti avversi; non c’era mortalità a 28 giorni”, ha detto McClain. “C’erano anche segnali di efficacia che suggerivano che migliorasse i biomarcatori a breve termine di danno/malattia epatica. Il farmaco doveva essere somministrato solo una o due volte per via endovenosa e, quindi, non era necessaria alcuna terapia a lungo termine.
I ricercatori hanno anche riferito che la maggior parte dei pazienti (89%) erano considerati responder al trattamento (punteggio di Lille <0,45 al giorno 7) e otto pazienti con AH grave che avevano ricevuto dosi di 30 mg o 90 mg avevano punteggi di Lille che erano “significativamente più bassi” (p<0.01) rispetto a pazienti simili trattati con lo standard di cura nello studio concomitante.
“Sono necessari ampi studi di conferma randomizzati”, ha detto McClain. “C’è un ampio studio randomizzato (AHFIRM) che sta per essere completato. Se lo studio AHFIRM sarà positivo e il larsucosterolo sarà approvato dall’ FDA, questa sarà una nuova forma di terapia per l’AH grave”.
Tarek H. et al., Safety, Pharmacokinetics, & Efficacy Signals of Larsucosterol (DUR-928) in Alcohol-associated Hepatitis. The American Journal of Gastroenterology ():10.14309/ajg.0000000000002275, March 31, 2023
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