Sclerosi laterale amiotrofica: dati in arrivo da uno studio a lungo termine confermano riduzione di mortalità e disabilità con masitinib
Quando i risultati dello studio di fase 2/3 sono stati pubblicato nel 2019 per un nuovo approccio al trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), i dati a 48 settimane hanno lasciato un’importante domanda senza risposta: il trattamento ha esteso la sopravvivenza? Uno studio di follow-up, presentato a Boston durante il meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN 2023), fornisce la risposta. Positiva.
Con un follow-up medio di 75 mesi, i pazienti con SLA moderata-grave (ma non molto grave) che avevano ricevuto il farmaco sperimentale masitinib in aggiunta a riluzolo hanno vissuto in media 10 mesi in più rispetto ai pazienti trattati con placebo e riluzolo nello studio, secondo Albert C. Ludolph, dell’Università di Ulm (Germania).
I pazienti con sola malattia moderata hanno mostrato una sopravvivenza ancora migliore con il farmaco, estesa in media di 25 mesi rispetto al placebo, ha detto Ludolph ai partecipanti all’AAN 2023.
In altre parole, ha detto, l’aggiunta di masitinib al riluzolo ha ridotto il rischio di mortalità del 44% (P<0,05). Al limite delle 48 settimane nell’analisi originale, ha spiegato, quasi tutti i pazienti erano ancora vivi e quindi non era possibile valutare gli impatti sulla mortalità.
Ludolph è ora a capo del comitato direttivo per un nuovo studio di fase 3 volto a confermare il beneficio.
Il percorso di sviluppo dell’inibitore della tirosin-chinasi
Masitinib è un inibitore della tirosin-chinasi che inibisce la proliferazione e l’attivazione della microglia e blocca anche la degranulazione dei mastociti, un processo che rilascia citochine dannose.
Lo sviluppatore francese del farmaco, AB Science, inizialmente lo aveva posizionato come farmaco veterinario per il trattamento dei tumori dei mastociti nei cani, ottenendo l’approvazione negli Stati Uniti e in Europa.
È ancora venduto a tale scopo in Europa, ma la FDA ha ritirato l’autorizzazione nel 2015 quando AB Science ha mancato una scadenza per fornire ulteriori dati che l’agenzia aveva richiesto.
Da allora, l’azienda si è rivolta alle applicazioni umane. I dati preclinici hanno indicato che il suo meccanismo d’azione potrebbe rendere masitinib utile in alcune condizioni neurodegenerative. Successivi studi clinici hanno dato risultati positivi non solo nella SLA, ma anche nella sclerosi multipla progressiva, così come in alcune malattie maligne, nell’asma e in condizioni.
AB Science registrò una battuta d’arresto nel giugno 2021 con questi programmi, interrompendo volontariamente l’arruolamento in vari studi dopo aver rilevato un potenziale problema di sicurezza cardiaca. Ma questa preoccupazione è stata risolta e il reclutamento è ripreso pochi mesi dopo.
Uno dei messaggi-chiave dello studio sulla SLA riportato per la prima volta nel 2019 è stato che i pazienti con le manifestazioni più gravi hanno risposto in modo inferiore al trattamento rispetto a quelli con una migliore funzione.
Pertanto, parte della nuova analisi ha comportato l’esclusione di pazienti con punteggi pari a 0 (che indicano la completa perdita di funzione) in qualsiasi dominio della scala di valutazione funzionale della SLA. Lo studio di conferma in corso utilizza la stessa esclusione.
Ludolph ha detto che un beneficio sostanziale nei pazienti con SLA così avanzata con masitinib non era prevedibile, dato che il suo meccanismo d’azione sembra si basi sulla protezione dei neuroni intatti ma non sull’inversione del danno nervoso esistente.
Protratta la sopravvivenza libera da progressione
I dati a lungo termine sono stati analizzati, oltre alla sopravvivenza, anche per gli esiti. Tra i 220 pazienti nello studio originale con dati disponibili – che includevano 30 con disabilità estreme – masitinib ha ritardato il rischio di progressione significativa del 27%.
Quando l’analisi è stata limitata ai partecipanti senza disabilità totali, inoltre, il rischio di progressione è diminuito del 42%. Il tempo di sopravvivenza libera da progressione in tale gruppo è stato esteso di 13 mesi rispetto a un ridotto prolungamento di 4 mesi nel campione complessivo.
Anche senza lo studio di conferma in corso, AB Science si è sentita abbastanza sicura in base ai dati disponibili da presentare, lo scorso agosto, una domanda di autorizzazione alla commercializzazione in Europa con indicazione per SLA.
Fonte:
Ludolph AC, et al “Masitinib shows prolonged survival in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients with mild or moderate disease severity at baseline”. Boston, AAN 2023.