Mieloma multiplo: uno studio di fase 3 promuove la terapia a base di cellule CAR-T ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), sviluppata da Janssen e dalla biotech cinese Legend
Uno studio di fase 3, il cui abstract è stato pubblicato inavvertitamente online, dimostra che con la terapia a base di cellule CAR-T ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), sviluppata da Janssen e dalla biotech cinese Legend, nei pazienti con mieloma multiplo già trattati con almeno una linea di terapia si ottiene una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte di oltre il 70% rispetto ai farmaci standard.
Lo studio in questione è il CARTITUDE-4, i cui risultati dovrebbero essere presentati al meeting annuale della European Hematology Association (EHA) all’inizio di giugno, a Francoforte. La testata Stat News ha riportato per prima la notizia dei dati trapelati. Tuttavia, in un’email, un portavoce di Janssen ha dichiarato che l’azienda non può confermarli a causa delle regole di embargo del congresso europeo.
Nell’abstract, in particolare, si leggeva che il trattamento con una singola infusione delle CAR-T cilta-cel ha prodotto una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte del 74% rispetto allo standard of care, beneficio di un’entità definita “stellare” e “altamente incoraggiante” dagli analisti che hanno visto i dati.
Le due aziende avevano reso noto a fine gennaio, in comunicato stampa, che lo studio aveva centrato il suo endpoint primario già dopo un’analisi ad interim pre-specificata, e per questo il comitato di monitoraggio indipendente dei dati aveva raccomandato di togliere il cieco; all’epoca, tuttavia, Janssen e Legend non avevano divulgato alcun risultato specifico.
CAR-T cilta-cel già approvate per il mieloma fortemente pretrattato
Cilta-cel è una terapia a base di cellule CAR-T, prodotta a partire dalle cellule T di ogni paziente geneticamente modificate in laboratorio affinché producano un recettore chimerico, il CAR (Chimeric Antigen Receptor), in grado di riconoscere e legare uno specifico antigene presente sulle cellule del mieloma, l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA). Una volta legato il BCMA, le CAR-T cilta-cel si attivano, distruggendo le cellule mielomatose attraverso diversi meccanismi.
Attualmente, questa terapia è approvata negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno quattro farmaci precedenti. Nel maggio 2022, la Commissione europea le ha concesso un’approvazione condizionata all’immissione in commercio per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario già trattati con almeno tre terapie precedenti, fra cui un immunomodulatore (IMiD), un inibitore del proteasoma (PI) e un anticorpo anti-CD38, e che siano andati in progressione durante l’ultima terapia. Le due aziende, tuttavia, puntano a estendere l’indicazione di cilta-cel a linee di trattamento precedenti, anche grazie ai risultati dello studio CARTITUDE-4.
Lo studio CARTITUDE-4
CARTITUDE-4 è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, a cui hanno partecipato anche cinque centri italiani (il Policlinico Sant’Orsola Malpighi di Bologna, l’Ospedale San Raffaele e l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, il Policlinico Gemelli di Roma, e la Citta della Salute e della Scienza – Presidio Molinette di Torino) e che ha arruolato 419 pazienti con mieloma multiplo già trattati con da una a tre linee di terapia e refrattari alla lenalidomide.
I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con una singola infusione di cilta-cel o una tripletta standard a scelta fra pomalidomide, bortezomib e desametasone (PVd) o daratumumab, pomalidomide e desametasone (DPd).
L’abstract mostrava i dati analizzati fino all’1 novembre 2022, con una mediana di 16 mesi di follow-up dopo il trattamento. Al momento dell’analisi, la mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS), che era l’endpoint primario dello studio, non era stata ancora raggiunta nel braccio trattato con cilta-cel, mentre risultava di 12 mesi nel braccio trattato con una tripletta standard.
Dati “altamente incoraggianti” per l’adozione di cilta-cel in seconda linea
La riduzione del 74% del rischio di progressione o decesso rappresentata da questi risultati “consolida il ruolo di cilta-cel come migliore opzione di terapia cellulare per il mieloma multiplo”, ha scritto Leonid Timashev, analista di RBC Capital Markets, in una nota di mercoledì scorso.
Yaron Werber, analista di TD Cowen, ha descritto i benefici come aventi “un’efficacia che cambia le carte in tavola”, e “altamente incoraggiante per l’adozione” di questo trattamento nel setting della seconda linea.
Cilta-cel è in concorrenza con un’altra terapia a base di CAR-T, ide-cel, prodotta da Bristol Myers Squibb (BMS) e avente anch’essa come bersaglio l’antigene BCMA. In un trial simile al CARTITUDE-4, lo studio KarMMa-3, i cui risultati sono stati pubblicati nel marzo scorso sul New England Journal of Medicine, il trattamento con ide-cel si è associato a una riduzione del rischio di progressione della malattia o decesso del 51%. I due trial, tuttavia, presentano alcune differenze nel disegno che rendono difficile un confronto diretto dei risultati.
La richiesta di BMS di estendere l’approvazione di ide-cel è attualmente all’esame della Food and drug administration, la cui decisione è prevista entro dicembre.
Sia BMS sia Janssen hanno incontrato difficoltà nella produzione delle rispettive terapie, che, in quanto trattamenti personalizzati, sono complesse da realizzare e richiedono un iter di spedizione molto accurato. “Stiamo aumentando la produzione per rifornire i mercati”, ha dichiarato Joe Wolk, direttore finanziario di Janssen “La domanda è davvero enorme, visti i dati a supporto di cilta-cel. E siamo impegnati a fare tutto il possibile per accelerare le nostre capacità produttive al fine di soddisfare questa domanda”.
In quest’ottica, la scorsa settimana Janssen e Legend hanno stipulato un accordo con Novartis, un’altra azienda impegnata nello sviluppo di CAR-T, affinché contribuisca alla produzione di cilta-cel.