Colite ulcerosa moderata-grave: nuovi dati di efficacia e sicurezza su mirikizumab sia negli adulti sia nei bambini
Durante la Digestive Disease Week a Chicago, sono stati presentati nuovi dati sperimentali su mirikizumab in pazienti con colite ulcerosa (UC) da moderatamente a gravemente attiva che supportano ulteriormente l’efficacia e la sicurezza osservate in precedenti studi registrativi.
Mirikizumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato diretto contro la subunità p19 dell’IL-23, un mediatore infiammatorio chiave nella malattia infiammatoria intestinale. Mirikizumab è risultato superiore al placebo nell’indurre la remissione clinica così come altri endpoint sintomatici, clinici ed endoscopici e ha avuto un profilo di sicurezza accettabile negli adulti con colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva nella fase 3 di induzione LUCENT-1 e negli studi di mantenimento LUCENT-2.
I dati presentati alla DD Week includono una presentazione orale di un’analisi ad interim di mirikizumab come terapia di induzione in pazienti pediatrici con UC da moderatamente a gravemente attiva dallo studio di fase 2 SHINE-1 e una nuova analisi degli studi LUCENT-1 e LUCENT-2 che valutano l’associazione relativa della remissione dell’urgenza intestinale sui punteggi del questionario sulle malattie infiammatorie intestinali (IBDQ), che valutano l’impatto della colite ulcerosa sulla qualità della vita negli adulti.
Dati ad interim di fase 2 del primo studio IL-23p19 in pazienti pediatrici con UC
Sono stati riportati i primi dati di farmacocinetica (PK), efficacia e sicurezza in 26 pazienti pediatrici con UC da moderatamente a gravemente attiva trattati con mirikizumab. Questi risultati intermedi provengono dallo studio di fase 2 SHINE-1 e includono dati su tutti i pazienti fino all’induzione alla settimana 12. I dati di farmacocinetica, sicurezza ed efficacia erano coerenti con lo studio di fase 3 per adulti LUCENT-1 e supportano il programma pediatrico pianificato.
Gli studi di fase 3 su UC e malattia di Crohn inizieranno entro la fine dell’anno. È importante sottolineare che questo è il primo dato su un antagonista dell’IL-23p19 nei pazienti pediatrici.
“La colite ulcerosa è una malattia difficile da trattare che può essere particolarmente impegnativa per bambini e adolescenti, dati i sintomi imprevedibili e spesso gravosi che possono avere un impatto su di loro in un momento critico del loro sviluppo”, ha affermato Marla Dubinsky, Professore di Pediatria e Medicina, co-direttore del Susan and Leonard Feinstein IBD Clinical Center, Capo della Divisione di Gastroenterologia Pediatrica e Nutrizione presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai.
Sono stati arruolati nello studio bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 18 anni (n=26) con UC attiva come definito da un punteggio Mayo modificato (MMS) di 4-9 punti e un sottopunteggio endoscopico Mayo letto centralmente ≥2 e che hanno avuto una risposta inadeguata, perdita di risposta, o intolleranza a corticosteroidi, immunosoppressori o terapie biologiche, o piccoli pazienti con colite corticosteroide-dipendente. I pazienti con peso superiore a 40 kg hanno ricevuto una dose di induzione di 300 mg tramite infusione endovenosa (IV) e i pazienti con peso pari o inferiore a 40 kg hanno ricevuto 5 o 10 mg/kg tramite infusione (IV) alle settimane 0, 4 e 8. L’endpoint primario ha valutato la farmacocinetica (PK) del trattamento con mirikizumab per confermare le dosi per la fase 3. I pazienti sono stati valutati alla settimana 12 per la risposta clinica, la remissione clinica e la remissione endoscopica e sono stati monitorati per la sicurezza durante lo studio.
Per i pazienti pediatrici con peso superiore a 40 kg, le esposizioni osservate e stimate dal modello farmacocinetico erano simili ai livelli degli adulti. Per i pazienti pediatrici con peso pari o inferiore a 40 kg, l’esposizione a 5 mg/kg corrispondeva all’intervallo per gli adulti in base alle concentrazioni osservate e modellate. L’esposizione a 10 mg/kg è stata circa 2 volte superiore alla media degli adulti.
La risposta clinica e la remissione dell’MMS e i tassi di remissione endoscopica erano coerenti con quelli degli adulti dello studio LUCENT; I tassi di risposta e remissione PUCAI erano accettabili. I risultati sulla sicurezza osservati nei pazienti pediatrici sono coerenti con i dati LUCENT-1.
In conclusione, in questo studio di fase 2 sulla colite ulcerosa pediatrica, mirikizumab ha dimostrato concentrazioni farmacocinetiche osservate simili a quelle riportate nello studio di induzione LUCENT-1 per adulti, un profilo di sicurezza accettabile e un miglioramento clinicamente significativo nella risposta clinica, nella remissione clinica e nella remissione endoscopica dopo il trattamento di induzione con mirikizumab . Questi risultati forniscono la prima efficacia segnalata di un inibitore p19 nei pazienti pediatrici con UC e forniscono le basi per lo studio pediatrico cardine di fase 3.
“Questo è un passo promettente per i bambini, gli adolescenti e le loro famiglie che fino ad oggi hanno opzioni terapeutiche limitate per affrontare questo importante bisogno insoddisfatto” hanno sottolineato gli autori.
Nuova analisi dagli studi di fase 3 LUCENT-1 e LUCENT-2 negli adulti con UC
L’urgenza intestinale viene sempre più riconosciuta come un sintomo importante nei pazienti con colite ulcerosa. Tuttavia, sono disponibili informazioni limitate sulla sua potenziale associazione con altri esiti riportati dai pazienti.
In questo studio gli autori, tra cui il prof. Alessandro Armuzzi dell’Humanitas Research Hospital di Rozzano (MI), hanno valutato l’associazione del miglioramento clinicamente significativo (CMI) dell’urgenza intestinale o della remissione dell’urgenza intestinale con i punteggi del questionario sulle malattie infiammatorie intestinali (IBDQ) durante l’aggiustamento per i potenziali effetti confondenti della frequenza delle feci (SF) e della remissione del sanguinamento rettale (RB) utilizzando i dati di LUCENT -1 e LUCENT-2, studi di fase 3.
La gravità dell’urgenza intestinale è stata valutata mediante l’Urgency Numeric Rating Scale (UNRS) (da 0=nessuna urgenza a 10=peggiore urgenza possibile). Il CMI dell’urgenza intestinale è stato definito come diminuzione di almeno 3 punti dell’UNRS rispetto al basale e la remissione dell’urgenza intestinale è stata definita come UNRS di 0 o 1. Sono stati calcolati i punteggi IBDQ (intervallo: 32-224); punteggi più alti indicano una migliore qualità della vita. Sono state eseguite analisi di mediazione per esaminare l’associazione relativa tra gli effetti diretti dell’urgenza intestinale CMI e la remissione dell’urgenza intestinale (predittori separati) e i punteggi IBDQ mentre si aggiustavano i potenziali effetti confondenti della remissione SF e della remissione RB (mediatori). Le analisi erano pazienti indipendenti dal trattamento e pazienti combinati dei gruppi mirikizumab e placebo degli studi LUCENT-1 (N=1162) e LUCENT-2 (N=544) alla settimana (S) 12 e 40 (S52 di trattamento continuo).
I risultati hanno mostrato che la remissione dei sintomi chiave della colite ulcerosa, inclusa l’urgenza intestinale, è stata associata a un significativo miglioramento dei punteggi totali IBDQ tra gli adulti trattati con mirikizumab. Nei pazienti trattati con mirikizumab a 12 e 52 settimane, la remissione dell’urgenza intestinale rappresentava direttamente un miglioramento del 44,8% e del 32,5% nel punteggio totale IBDQ, rispettivamente.
Il miglioramento del 22,7% e del 39,1%, rispettivamente, è stato mediato dalla remissione del sanguinamento rettale e del 32,5% e del 28,4%, rispettivamente, mediato dalla remissione della frequenza delle feci. Questi risultati suggeriscono che l’urgenza intestinale è un sintomo critico e indipendente che ha un impatto considerevole sulla qualità della vita di un paziente.
Mirikizumab è stato recentemente approvato dalla Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) in Giappone e ha ricevuto una raccomandazione positiva dal Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia europea per i medicinali. L’azienda Lilly che lo sta sviluppando prevede decisioni normative nell’Unione Europea e in altri mercati in tutto il mondo nel 2023.
Lilly prevede inoltre di condividere entro la fine dell’anno i dati principali del suo programma di fase 3 su mirikizumab nella malattia di Crohn.
PK, Efficacy and Safety of Mirikizumab as Induction Therapy in Pediatric Patients with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis: Results from the Phase 2 SHINE-1 Study (Monday, May 8; 2:15 – 2:30 p.m. Presenting author: Jess L. Kaplan) Abstract: 781
Bowel Urgency Outcomes are Associated with Improvement in Fatigue in Patients with Moderately-to-Severely Active Ulcerative Colitis: A Pooled Analysis of LUCENT-1 and LUCENT-2 Phase 3 Trials (Tuesday, May 9; 8:30 – 8:45 a.m. Presenting author: David T. Rubin) Abstract: 963