Alnylam ha presentato la prima prova che la sua tecnologia di interferenza dell’RNA può ridurre drasticamente i livelli di proteine legate alla malattia di Alzheimer
Alnylam Pharmaceuticals ha presentato la prima prova che la sua tecnologia di interferenza dell’RNA può ridurre drasticamente i livelli di proteine legate alla malattia di Alzheimer, un risultato precoce ma intrigante che potrebbe suggerire nuovi approcci al trattamento della patologia.
La biotech con sede a Cambridge, MA, e il suo partner Regeneron hanno annunciato i dati preliminari dello studio di Fase I del loro farmaco sperimentale, denominato ALN-APP, una terapia RNAi sperimentale che ha come bersaglio la proteina precursore dell’amiloide (APP), in fase di sviluppo per il trattamento della malattia di Alzheimer e dell’angiopatia amiloide cerebrale (CAA).
Una singola iniezione del farmaco nel liquido spinale di 20 pazienti affetti da Alzheimer precoce ha ridotto i livelli di due sottoprodotti della proteina precursore dell’amiloide dell’84% e del 90%. Nella dose più alta testata, entrambi i biomarcatori sono stati ridotti in media del 70% per almeno tre mesi.
Si tratta di un risultato interessante per l’Alzheimer, per il quale i produttori di farmaci si sono confrontati per decenni con il modo migliore per cercare di rallentare la malattia. Ma è anche la prima volta che un farmaco RNAi viene somministrato con successo nel cervello, a riprova del fatto che i farmaci RNAi di Alnylam potrebbero avere un impatto su molte altre patologie del sistema nervoso.
“Grazie al suo meccanismo di targeting a monte, ALN-APP, ha il potenziale per affrontare la causa alla base di due devastanti malattie del SNC, il morbo di Alzheimer e la CAA, che colpiscono molti milioni di persone e le loro famiglie in tutto il mondo. Siamo quindi entusiasti di questi dati clinici intermedi per ALN-APP, che dimostrano una riduzione rapida, sostanziale e sostenuta della proteina bersaglio e una sicurezza e tollerabilità incoraggianti”, ha dichiarato Pushkal Garg, Chief Medical Officer di Alnylam. “Siamo impazienti di continuare a far progredire ALN-APP attraverso lo studio di Fase 1, che informerà i nostri futuri piani di sviluppo sia nella malattia di Alzheimer che nella CAA”.
Questi primi risultati rappresentano la prima traduzione sull’uomo della piattaforma proprietaria di coniugati C16-siRNA di Alnylam per la somministrazione al sistema nervoso centrale (SNC) e sono la prima dimostrazione clinica di silenziamento genico nel cervello umano con una terapia RNAi.
“Stabilire la prova di concetto nell’uomo con ALN-APP è un passo importante nei nostri sforzi per espandere il nostro motore di prodotti organici a tessuti extraepatici come il sistema nervoso centrale, un obiettivo critico nella nostra strategia Alnylam P5x25”, ha dichiarato Yvonne Greenstreet, Chief Executive Officer di Alnylam. “Questo rafforza ulteriormente la nostra convinzione che le terapie RNAi abbiano il potenziale per diventare una nuova classe di farmaci per il silenziamento dei geni implicati nelle malattie del SNC. Alla luce di questi incoraggianti dati intermedi, stiamo accelerando i nostri sforzi con Regeneron per presentare ulteriori candidati geneticamente validati per lo sviluppo di altre malattie neurologiche, molte delle quali hanno poche o nessuna opzione terapeutica per i pazienti.”
“Quando abbiamo avviato questa collaborazione, l’idea di poter silenziare profondamente i geni che causano le malattie nel cervello era semplicemente un sogno ardito. I dati attuali suggeriscono che questo sogno è più vicino a diventare realtà, offrendo una speranza ai molti pazienti affetti da malattie neurologiche incurabili”, ha dichiarato George D. Yancopoulos, Presidente e Chief Scientific Officer di Regeneron. “Questo approccio per prevenire la produzione della proteina precursore dell’amiloide – invece di cercare di eliminare le placche amiloidi dopo che si sono già formate – fornisce un nuovo modo per combattere potenzialmente il flagello della malattia di Alzheimer, che ha devastato così tante famiglie e si è dimostrato storicamente difficile da trattare”.
Lo studio
Venti pazienti sono stati arruolati in tre coorti a dose singola nella Parte A dello studio di Fase 1 in corso in pazienti con malattia di Alzheimer ad esordio precoce. In questo studio, le dosi singole di ALN-APP, somministrate tramite iniezione intratecale, sono state finora ben tollerate. Tutti gli eventi avversi sono stati di gravità lieve o moderata e i dati disponibili sul liquido cerebrospinale per i globuli bianchi e le proteine sono risultati simili a quelli del placebo. I primi dati relativi alla catena leggera del neurofilamento provenienti da un sottogruppo di coorti (2 su 3 studiate) sembravano paragonabili al placebo.
I pazienti trattati con ALN-APP hanno sperimentato una riduzione dose-dipendente, rapida e sostenuta nel liquido cerebrospinale sia dell’APPα solubile (sAPPα) che dell’APPβ (sAPPβ), biomarcatori dell’impegno del bersaglio, con riduzioni massime dell’84% e del 90%, rispettivamente. La riduzione mediana di entrambi i biomarcatori, superiore al 70%, è stata mantenuta per almeno tre mesi alla dose più alta testata. I risultati intermedi dettagliati di questo studio saranno presentati in occasione di una prossima conferenza scientifica.
Nella Parte A dello studio di Fase 1 (Canada, Paesi Bassi, Regno Unito e Stati Uniti) è in corso un’ulteriore esplorazione di dosi singole di ALN-APP per valutare la sicurezza e la durata d’azione a lungo termine e per identificare il regime multidose per la Parte B. La Parte B includerà i pazienti della Parte A e ha ricevuto l’approvazione normativa per procedere in Canada, dove è stata arruolata la maggior parte dei pazienti dello studio clinico Parte A. Ulteriori dati preclinici e i dati clinici emergenti annunciati oggi saranno condivisi con la FDA, che ha disposto una sospensione clinica parziale della Parte B negli Stati Uniti a causa dei risultati osservati in precedenti studi non clinici di tossicologia cronica.
Oltre ad ALN-APP, Alnylam e Regeneron hanno individuato dieci bersagli nel sistema nervoso centrale nell’ambito della loro collaborazione esclusiva istituita nel 2019 per la scoperta di terapie RNAi per le malattie dell’occhio e del sistema nervoso centrale.