Dolore: indirizzare la ricerca sul recettore kappa degli oppioidi potrebbe portare ad antidolorifici più sicuri secondo nuovi studi
Agire sui recettori degli oppioidi per trattare il dolore può causare pericolosi effetti indesiderati come euforia o allucinazioni, ma un nuovo studio ha identificato un potenziale percorso per alleviare il dolore che non innesca la dipendenza e non attiva la via di segnalazione che provoca allucinazioni. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature.
I farmaci antidolorifici oppioidi come la morfina e l’ossicodone, così come le droghe illegali come l’eroina e il fentanil, attivano i recettori mu per gli oppioidi sulle cellule nervose. Questa interazione consente di alleviare il dolore ma provoca anche euforia, una sensazione che contribuisce alla dipendenza. Una strategia alternativa consiste nel prendere di mira un altro recettore oppioide, chiamato recettore kappa, ma gli studi hanno evidenziato che l’efficacia antidolorifica è gravata da diversi effetti collaterali, tra cui le allucinazioni.
I ricercatori del Center for Clinical Pharmacology della Washington University School of Medicine e della University of Health Sciences & Pharmacy di St. Louis, hanno identificato i potenziali meccanismi alla base delle allucinazioni, allo scopo di sviluppare agenti antidolorifici che siano privi di questo effetto collaterale. Usando microscopi elettronici, hanno identificato il modo in cui un composto naturale presente nella salvia si lega selettivamente al recettore kappa e causa allucinazioni.
Identificata la via di segnalazione che provoca le allucinazioni
«Dal 2002 gli scienziati hanno cercato di scoprire come questa piccola molecola provoca allucinazioni attraverso i recettori kappa» ha fatto presente l’autore senior Tao Che, assistente professore di anestesiologia. «Abbiamo stabilito in che modo si lega al recettore e attiva potenziali percorsi allucinogeni, ma abbiamo anche scoperto che altri siti di legame sul recettore kappa non provocano questo effetto».
Lo sviluppo di nuovi farmaci per colpire questi altri siti di legame del recettore kappa può alleviare il dolore senza i problemi di dipendenza associati agli oppioidi più vecchi o le allucinazioni associate ai farmaci esistenti che mirano selettivamente al recettore kappa degli oppioidi.
Mirare al recettore kappa per bloccare il dolore senza allucinazioni sarebbe un importante passo avanti, secondo Che, perché gli oppioidi che interagiscono con il recettore mu hanno portato all’attuale epidemia di oppioidi, causando oltre 100mila decessi per overdose nei soli Stati Uniti nel 2021.
«Gli oppioidi, in particolare quelli sintetici come il fentanil, hanno contribuito a troppi decessi per overdose. Non c’è dubbio che abbiamo bisogno di farmaci antidolorifici più sicuri» ha sottolineato.
Agire solo su alcune proteine di segnalazione del recettore kappa
Il team di ricerca ha scoperto che una classe di proteine di segnalazione, chiamate proteine G, fa sì che il recettore kappa degli oppioidi attivi percorsi diversi.
«Ci sono sette proteine G legate al recettore kappa e, anche se sono molto simili tra loro, le differenze possono aiutare a spiegare perché alcuni composti possono causare effetti collaterali come le allucinazioni» ha detto il primo autore Jianming Han. «Apprendendo come ogni proteina si lega al recettore kappa, ci aspettiamo di trovare il modo per attivare il recettore senza causare questo effetto indesiderao».
Fino a oggi la funzione delle proteine G non era molto chiara, in particolare quella della proteina che attiva il percorso allineato alle allucinazioni. «Tutte queste proteine sono altamente omologhe ma non strutturalmente o funzionalmente identiche, e i sottotipi proteici specifici che si legano al recettore kappa determinano quali percorsi verranno attivati» ha spiegato Che. «Abbiamo scoperto che i farmaci allucinogeni possono attivare preferenzialmente una proteina G specifica ma non altre proteine G correlate, suggerendo che gli effetti benefici come il sollievo dal dolore possono essere separati dagli effetti collaterali come le allucinazioni. Quindi ci aspettiamo che sarà possibile trovare terapie che attivino il recettore kappa per agire sul dolore senza attivare anche il percorso specifico che causa allucinazioni».
Referenze
Han J et al. Ligand and G-protein selectivity in the κ-opioid receptor. Nature. 2023 May 3.